尹晓菊 骆玉霜（通迅作者） 赵君慧 沈存芳 范宝华
（青海大学附属医院肿瘤内科 青海 西宁 810000）
【摘要】 microRNA是一类内源性非编码单链RNA分子，其参与调控部分基因表达。某些microRNA不仅作为“癌基因”、“抑癌基因”参与胃癌的发生发展，还可调控胃癌的化疗敏感性。研究microRNA与胃癌化疗敏感性，为临床化疗开辟了新思路。本文就近年来的研究进展作一综述和分析。
【关键词】 胃癌；microRNA；化疗敏感性
【中图分类号】R73 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2016）04-0005-02
Research of mirnas gastric cancer patients with chemotherapy sensitivity
Yin Xiaoju, Luo Yushaung (newsletter author), Zhao Junhui, Shen Cunfang, Fan Baohua.
Affiliated Hospital of Qinghai University. Qinghai Province, Xining 810000, China.
【Abstract】Mirnas is a kind of endogenous non-coding single-stranded RNA molecules that participate in the regulation of gene expression. Some mirnas not only as a "cancer genes", "tumor-suppressor gene", participate in the occurrence of gastric cancer development, can also be regulation of gastric cancer chemotherapy sensitivity. Study of mirnas and gastric cancer chemotherapy sensitivity, opened up a new way of thinking for clinical chemotherapy. This paper reviews and analyzes the research progress in recent years.
【Key words】 Gastric cancer; Micrornas; Chemotherapy sensitivity
多数胃癌患者确诊时已属中晚期，失去手术根治机会，通常5年生存率不超过20%，预后极差。全身化疗为这部分患者主要治疗措施。由于存在肿瘤细胞耐药，尤其是肿瘤多药耐药(Multidrug resistance，MDR)，严重影响了化疗疗效及预后。如何提高胃癌对化疗药物的敏感性，提高化疗疗效是目前临床关注的焦点。近年研究显示，microRNA可能增加或降低肿瘤化疗的敏感性。本文就近年来microRNA调节胃癌化疗药物的敏感性的研究进展作一综述。
1.microRNA的生物特性
microRNA简称miRNA，是一类长约18～25个核苷酸的内源性非编码单链RNA分子。miRNA通过转录合成初级miRNA(pri-miRNA)，随后被剪切成前体miRNA(pre-miRNA)，然后在细胞质内被剪切成成熟的miRNA[1]。成熟的miRNA与其互补链结合成双螺旋结构，然后双螺旋打开，其中一条与RNA诱导的基因沉默复合物(RNA-induced silencing complex，RISC)形成非对称的RISC-复合物(asymmetric RISC assem-bly)，该非对称RISC复合物能够与目标靶miRNA结合。miRNA通过两种方式来调控靶基因的表达，一种是结合到靶mRNA的3'UTR(3'端非翻译区)抑制其翻译，实现对蛋白表达的调控[2-3]。另一种是和siRNA(小RNA干扰)一样，与靶mRNA结合，促进其降解[4]。
2.microRNA与胃癌
目前，人类基因组中确认的miRNA的数目已超过1000个，其中至少有200多种与癌症的发生有关。利用miRNA芯片及/或实时定量PCR对胃癌患者肿瘤组织和相应邻近正常组织miRNA表达水平进行测定，发现一些miRNA不仅在胃癌患者的肿瘤组织和正常组织间存在表达差异，而且在原发肿瘤和转移组织间存在表达差异。异常表达的miRNA可能：（1）参与胃癌的发生发展[5-11]：作为“癌基因”的有：miR-21能促进胃癌细胞增殖、细胞的浸润转移及血管生成，诱发胃癌［7-8］；miR-150[19]在胃癌细胞中的过表达能促进肿瘤细胞的增殖和生长。作为“抑癌基因”的有：miR-449能抑制细胞增殖抑制胃癌进一步发展等[16]；miR-622低表达能明显增强细胞增殖和侵袭能力，导致癌症的发生与癌细胞的扩散[5]；miR-148a表达的上调可显著降低肿瘤细胞的侵袭性、迁移性、附着性与生长[17]。（2）用来诊断胃癌及预测胃癌的预后：miR-106a[12]、miR-218[13]、let-7i[14]、miR-31[18]、miR-9[10]、miR-433[10]可能成为胃癌诊断的标志物和预后的判断指标。Chan SH[7]等发现miR-21有可能成为胃癌诊断的标志物，但不能用于判断患者的预后。Bandres E[19]等发现miR-451高表达的胃癌患者较低表达预后好。
3.microRNA调控胃癌的化疗的敏感性
正常情况下，miRNA 与靶基因正常配对，靶蛋白的水平维持正常水平。当靶基因发生突变时无法与miRNA 正常配对，靶蛋白高水平表达。而miRNA 过表达时，靶基因更多的miRNA被靶向调节，靶蛋白低表达。如果该靶蛋白参与细胞对药物的反应， 如药物转运体、药物靶点、细胞凋亡及修复等相关蛋白，则可导致肿瘤细胞对药物敏感度的改变。
随着miRNA研究的深入，miRNA表达谱分析显示耐药细胞株与亲本敏感株间miRNA的表达存在显著差异。王燕[20]研究胃癌亲本细胞株SGC-7901和SGC-7901/5-FU耐药细胞株的miRNA的表达谱存在差异，与亲本细胞株相比，SGC-7901/5-FU耐药细胞株中表达上调miRNA：miR10b、22、31、133b、190、501、615、5015p、6155p，表达下调miRNA：miR32、197、210、766、1229、1238、3131、3149、12243p、31623p、532、877、47015p、5096、47283p、1273d、4863p、47633p。陈章乾[21]研究胃癌耐药细胞株SGC7901/ADR、SGC7901/VCR与其亲本SGC79001miRNA表达有差异性，其中下调的miR-181a-5p、miR-99b-5p、let-7e-5p、miR-100-5p、miR-125a-5p及上调的miR-1273-3p、miR-378a-5p、miR-425-5p。
目前对miRNA表达的改变影响化疗敏感性的研究不仅仅停留在细胞及动物实验上，一些小样本临床试验已在探究miRNA表达的改变对胃癌患者化疗敏感性的影响。
期刊文章分类查询,尽在期刊图书馆目前的研究大多为单个miRNA的表达预测肿瘤细胞对化疗反应的研究。为增加预测化疗的敏感性、特异性，监测多个miRNA表达来预测胃癌患者对化疗方案的反应的研究也已开始。Kun等[14]对90例胃癌患者给予顺铂/5-氟尿嘧啶（cisplatin/fluorouracil，CF）方案化疗前用Aglient microarray 检测胃癌组织micRNA的表达，发现let-7g、miR-342、miR-16、miR-181、miR-1、miR-34 高表达提高化疗敏感性，miR-518f、miR-520a、miR-520d、miR-519e、miR-363、miR-517高表达增加化疗的耐药。Wu[15]发现miR-196a、miR-200famlily、miR-338、miR-126、miR-31、miR-98、miR-7、let-7g的表达下调，与化疗药的耐药相关。
4.结语
总之，特定miRNA的表达既能作为诊断胃癌的特异性标志，也能作为评价化疗效果的特异性标志，还能作为化疗敏感性的特异性标志。然而miRNA的表达结果部分缺乏稳定性及一致性，考虑与芯片、种族、样本、分期等因素相关。如何找到可信的多个miRNA仍是目前研究的热点。miRNA的深入研究将有可能为胃癌的临床工作开辟新的道路。
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*青海省科技厅科研项目基金（2014-ZJ-737）
论文作者:尹晓菊,骆玉霜（通迅作者）,赵君慧,沈存芳,范宝华
论文发表刊物:《医药前沿》2016年2月第4期
论文发表时间:2016/4/6
标签：胃癌论文; 敏感性论文; 细胞论文; 细胞株论文; 肿瘤论文; 基因论文; 患者论文; 《医药前沿》2016年2月第4期论文;