解放军第153中心医院药剂科 河南郑州 450000
摘要：目的 通过临床药师对临床用药进行分析，提高临床合理用药水平。方法 就1例应用甲巯咪唑治疗甲状腺功能亢进后出现药物性肝损伤的病例进行分析，针对出现肝损伤的原因及应对措施提出用药意见。结果 参考临床药师建议，制定用药方案，预后良好。结论 临床药师积极参与临床治疗方案的制订，有助于提高临床治疗效果。
关键词：临床药师；甲状腺功能亢进；肝损伤；甲巯咪唑
甲状腺功能亢进症（甲亢）是多种原因引起体内甲状腺激素过多，代谢异常增高所致的一系列症状的总称。治疗方法包括抗甲状腺药物（ATD）、131碘和甲状腺次全切除术。甲巯咪唑（MMI）是主要的抗甲状腺药物，通过抑制甲状腺内过氧化物酶，阻止碘离子氧化，从而抑制甲状腺激素的生物合成，用于甲亢保守治疗的疗程为6个月～2年[1]。甲巯咪唑常见的不良反应包括皮疹、皮肤瘙痒，罕见血液系统异常和肝胆损伤等。本文就1例应用甲巯咪唑治疗甲状腺功能亢进后出现药物性肝损伤的病例进行分析，对出现肝损伤的原因、应对措施进行讨论，并提出临床药师的监护建议。
病史摘要
患者，男，24岁，因“发现心慌乏力1月余”于2017年2月28日入院。
病史：1月前患者无明显诱因出现头晕、心慌、手抖，伴怕热、焦躁易怒，无口干、多饮、多尿症状。至外院就诊，查甲状腺功能FT3 17pmol/L，FT4 29.27pmol/L，TSH<0.0025μIU/ml。肝功能ALT 36U/L，AST 20U/L，TBIL 15.2μmol/L，DBIL 4.3μmol/L，ALP 95 U/L，GGT 43 U/L。诊断为“甲状腺功能亢进症”，给予“甲巯咪唑片20mg tid po ”治疗。一周后外院复查，肝功能ALT 135U/L，AST 56U/L，TBIL 30.0μmol/L，DBIL 12.2μmol/L，ALP 123U/L，GGT 68U/L。遂停用甲巯咪唑，给予保肝药物“甘草酸二胺胶囊150mg tid po”治疗。现为进一步诊治至我院，门诊以“甲状腺功能亢进症伴肝损伤”收治入院。发病以来神志清，精神可，睡眠可，大小便正常，体重1月内下降约6kg。患者既往无肝脏胆道疾病史及饮酒史。
体格检查：T 36.5℃，P 84次/分，R 21次/分，BP 120/80mmHg，H 170cm，W 85kg，BMI 29.4kg/m2。甲状腺Ι度肿大，质软，无压痛，活动性良好。双肺呼吸音清，无胸膜摩擦音。心前区无隆起，心尖搏动正常，心浊音界正常，心率84次/分，律齐，各瓣膜听诊区未闻及杂音。腹柔软，无压痛、反跳痛。肝脾未触及，Murphy氏征阴性，无移动性浊音。
辅助检查：甲状腺功能 FT3 17.59pmol/L，FT4 34.47pmol/L，TSH<0.005μIU/ml，ATG-Ab 24.5U/ml，TPO-Ab>1300.0 U/ml。（本院，2月28日）
临床诊断：甲状腺功能亢进症伴肝损伤
治疗过程：患者入院第1日查肝功能ALT 105U/L，AST 34U/L，TBIL 18.7μmol/L，DBIL 6.2μmol/L，ALP 109U/L，GGT 63 U/L；病毒快检四项HBsAg（-），HCV-Ab（-），HIV-Ab（-），TP-Ab（-）；自免肝相关抗体（-）。给予异甘草酸镁注射液100mg+10%葡萄糖注射液250ml qd ivgtt；注射用还原性谷胱甘肽1.2g+0.9%氯化钠注射液100ml qd ivgtt，保肝治疗。入院第2日，患者诉乏力、多汗，偶有心慌。心电图示窦性心动过速，部分导联T波异常，给予普萘洛尔片10mg tid po。临床药师分析该患者院外发生肝功能损伤与服用甲巯咪唑剂量过大相关，故建议采用MMI小剂量抗甲状腺治疗，密切监测肝功能，医生采纳，予甲巯咪唑片10mg bid po。入院第5日，患者诉乏力、多汗、心慌症状好转。第9日，复查肝功能ALT 32U/L，AST 15U/L，TBIL 23.6μmol/L，DBIL7.3μmol/L，ALP 93U/L，GGT 51 U/L。患者病情稳定，肝功能好转，予以出院，一周后复查肝功能正常。
分析与讨论
1.1患者肝损伤的原因
甲状腺功能亢进伴肝损伤的原因，主要包括两点，一是疾病因素，甲亢时过多的甲状腺激素可直接对肝脏产生毒性作用而导致肝功能受损[2]。二是ATD所致。ATD所致肝损伤好发于用药的早期阶段，轻者表现不明显，甚至无症状；重者可以出现腹胀、乏力、食欲减退、黄疽等[3]。
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该患者1月前诊断为甲亢时，肝功能正常，服用甲巯咪唑片20mg tid 治疗一周后复查肝功能ALT 135U/L，AST 56U/L，TBIL 30.0μmol/L，DBIL 15.2μmol/L，ALP 123U/L，GGT 68U/L，出现肝损伤。患者既往无肝脏或胆道疾病史，无饮酒史，查自免肝抗体和病毒性抗体均为阴性，可排除酒精性肝损伤、自身免疫性肝病及病毒性肝炎所致的肝损伤。治疗期间未服用其它药物，故临床药师推断，该患者的肝损伤为MMI所致。
剂量方面，按2008年版《中国甲状腺疾病诊治指南-甲状腺功能亢进症诊疗指南》，一般情况下MMI的用量为30-45mg/d。MMI说明书推荐剂量为20-40 mg/d。该患者MMI院外用量为60mg/d，而MMI引起的不良反应与剂量相关[4]。Nakamura等[5] 对369例Graves病患者进行一项12周的随机、对照、前瞻性研究，发现不同剂量MMI（15 mg qd，30 mg qd 和10 mg tid）治疗疗效没有明显差别，但在不良反应方面，尤其是肝损害的发生率，30 mg/d MMI治疗组明显高于15 mg/d组。故临床药师推断，患者的肝损伤应为MMI超量使用所致。
1.2甲状腺功能亢进伴药物性肝损伤的治疗
1.2.1 甲状腺功能亢进的治疗
患者入院后查甲状腺功能FT3 17.59pmol/L，FT4 34.47pmol/L，TSH<0.005μIU/ml，且有乏力、多汗、心慌的症状，需要给予抗甲亢治疗。根据2008年版《中国甲状腺疾病诊治指南-甲状腺功能亢进症》，甲亢的治疗主要采用ATD、131I和甲状腺次全切除术三种治疗方式。ATD主要包括MMI和丙硫氧嘧啶（PTU），二者均广泛应用于临床。但PTU的副作用是非剂量依赖性的，两药交叉反应发生率为50%。从不良反应程度来看，重度肝损伤发生率PTU高于MMI[3]。潘春雷[6] 研究报道，PTU诱发肝损伤机会较大，推荐将其应用于重症甲亢者，而一般甲亢临床治疗使用MMI即可。患者目前已经出现存在肝损伤，故不推荐换用PTU治疗。131I治疗也是甲状腺功能亢进的有效方法，但它通过破坏甲状腺组织，减少甲状腺激素的合成和分泌达到治疗目的，导致甲减的治疗发生率较高，故暂不推荐该患者采用131I治疗。由于该患者肝损伤是由MMI超剂量使用所致，李祥霞研究报道[1]，在使用MMI期间，出现肝功能异常，予减量或停药，同时加用保肝药，绝大多数患者在1个月内可恢复正常。故临床药师认为可在保肝治疗的基础上，使用小剂量的MMI抗甲状腺治疗，应密切监测患者的肝功能。
此外，β受体阻滞剂普萘洛尔除减慢心率外，还可阻断外周组织T4向T3 的转化，可用于甲亢辅助治疗。
1.2.2 药物性肝损伤的治疗
患者入院后查肝功能ALT 105U/L，AST 34U/L，TBIL 18.7μmol/L，DBIL 6.2μmol/L，ALP 109U/L，GGT 63 U/L。予异甘草酸镁联合还原性谷胱甘肽保肝治疗。异甘草酸镁是临床常用的甘草酸制剂，通过抗氧化、免疫调节与抑制炎症反应、保护线粒体的作用机制来发挥保肝作用[7]。抗氧化药物还原型谷胱甘肽由谷氨酸、半胱氨酸和甘氨酸组成，含有巯基（-SH），具有保护细胞膜，促进肝细胞代谢、解毒、排泄胆汁及清除自由基等功能。两药联用可通过不同的作用机制促进肝功能的恢复[8]。
1.3 治疗措施和结果
患者入院第2日，给予甲巯咪唑片10mg bid po抗甲状腺治疗，普萘洛尔片10mg tid po减慢心率，并给予异甘草酸镁联合还原性谷胱甘肽保肝治疗。入院第5日，患者乏力、多汗、心慌症状好转。第9日，复查肝功能ALT 32U/L，AST 15U/L，TBIL 23.6μmol/L，DBIL 7.3μmol/L，ALP 93U/L，GGT 51 U/L，肝功能明显好转，出院一周后复查肝功能恢复正常。
小结
本文为一例甲状腺功能亢进症伴药物性肝损伤的病例，临床药师分析了肝损伤的原因，在甲亢的治疗过程中，为医师提供了“甲巯咪唑减量”的抗甲状腺治疗思路，协助医师制定了治疗方案，并在治疗期间密切关注患者肝功能的恢复情况。临床药师在此次诊疗过程中，发挥自身专业特长，保障了患者的用药安全，体现了药师的价值。
参考文献：
[1]李祥霞. 136例甲巯咪唑不良反应报告分析[J]. 临床药物治疗杂志，2011，9（3）：53.
[2]孙晓菲. 甲亢性肝损害50例临床分析[J]. 中国实用医药，2014，9（9）：81-82.
[3]连小兰. 硫脉类杭甲状腺药物的安全性问题[J]. 药物不良反应杂志，2011，13（4）：232-235.
[4]Andersohn F，Konzen C，Garbe E．Systematic review：agranulocytosis induced by nonchemotherapy drugs[J] . Ann Intern Med，2007，146：657-665.
[5]Nakamura H，Noh JY，Itoh K，et a1．Comparison of methimazole and propylthiouracil in patients with hyperthyroidism caused by Graves’ disease[J]． J Clin Endocrinol Metab，2007，92（6）：2157-2162．
[6]潘春雷. 对比甲巯咪唑和丙硫氧嘧啶治疗甲亢的不良反应及临床安全性[J]. 药物与临床，2016，16（74）：100-101.
[7]金雯彦，于 锋. 异甘草酸镁防治药物性肝损伤的药理及临床研究进展[J]. 药学进展，2013，37（4）：161-166.
[8]郭秀丽，姚士伟，张 峻. 异甘草酸镁联合还原型谷胱甘肽治疗化疗药物性肝损伤临床疗效观察[J]. 实用肝脏病杂，2014，17（6）：575-578.
论文作者:徐颖,屈俊,胡振亚
论文发表刊物:《中国误诊学杂志》2018年第8期
论文发表时间:2018/5/28
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