（1中山大学附属第三医院检验科 广东广州 510630）
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【摘要】目的:探讨他克莫司（FK506）和西罗莫司联合用药对肝移植患者术后肝肾功能的影响。方法：回顾性收集60例肝移植患者资料。研究组(30例，也称联合用药组) 采用西罗莫司+ 低剂量他克莫司(FK506) + 激素方案，对照组(30例，也称FK506组) 采用小剂量FK506 + 激素方案。分析两组患者移植术后用药三个月的血清天冬氨酸氨基转移酶（AST）,丙氨酸氨基转移酶（ALT）、血清肌酐（Scr）、血清尿素氮（BUN）指标的变化情况。结果：研究组与对照组的AST、ALT两指标水平比较有统计学意义(P<0.05),研究组组AST、ALT两指标水平均高于对照组，且AST、ALT指标水平均远远高于正常范围；研究组与对照组的Scr指标水平有统计学意义（P<0.05），研究组的Scr水平高于对照组，但Scr、BUN指标水平均在正常范围内。结论：西罗莫司与FK506联合用药在前三个月中对肝功能影响较大，其AST、ALT指标水平均远远高于正常范围,而对肾功能几乎没影响。
【关键词】他克莫司；西罗莫司；联合用药；肝移植；肝肾功能
【中图分类号】R453 【文献标识码】A 【文章编号】1007-8231（2016）20-0246-02
自1963年3月1日美国的Starzl教授实施首例人体原位肝移植以来，肝移植技术不断进步，目前肝移植已经是公认的治疗良性终末期肝病和肝癌的一个重要手段[1]，在大器官移植中数量仅次于肾移植。新型免疫抑制剂他克莫司（FK506）通过抑制淋巴细胞增生和活化白细胞介素2（IL-2)mRNA的表达以及诱导转化生长因子（TGFl3）等机制发挥免疫抑制作用[2]。临床应用表明肝移植能明显延长肝、肾移植患者的存活时间，但FK506治疗窗窄，常在治疗浓度范围内出现毒性反应，在临床上常出现的毒副作用有神经毒性、肾毒性、糖尿病以及胃肠道反应等。FK506的毒副作用在大多数病人中与其谷浓度呈现相关性，尤其是肾毒性[3]。而西罗莫司是一种大环内酯类抗生素，西罗莫司具有显著的低肾毒性的特点[4]。本文通过对两组患者用药情况的了解，分析联合用药和单用FK506对患者术后第1～3个月肝肾功能的影响。
1.资料与方法
1.1 病历资料
所有筛选的受试者均为同种异体肝移植患者60例，其中男性56例，女性4例，年龄18岁～71岁，平均51岁。研究组为均服用FK506和西罗莫司联用的免疫抑制治疗的患者，对照组为单用FK506免疫抑制剂治疗的患者，所选的患者均不服用其他免疫抑制药，同时不包括肝脏在内的多器官联合移植。
1.2 仪器和试剂
所有的临床指标均由日立7180全自动生化分析仪检测。其中检测ALT、AST的试剂由迈克公司出产，其检测方法是基于IFCC（2002）配方；检测BUN生物试剂由迈克公司生产，其检测的方法是UN-GIDH法；检测Scr的试剂由日立公司生产，其检测方法采用酶法。
1.3 统计学处理
统计分析使用SPSS 13.0完成，计量资料采用t检验，P＜0.05为具统计学意义。
2.结果
2.1 患者一般情况
同种异体肝移植患者60例中男性56例，女性4例，年龄18岁～71岁，平均51岁；AST、ALT、Scr、BUN正常参考范围：AST：男：15～40U/L，女：13～35U/L；ALT：3～35U/L；Scr：31.8～116.0umol/L；BUN：2.4～8.2mmol/L。
2.2 两组患者用药三个月后的AST、ALT、Scr、BUN水平的变化及比较
如表所示，（P＜0.05），研究组AST，ALT明显高于对照组，有显著性差异（P＜0.05）；研究组与对照组的Scr相比有显著性差异（P＜0.05），研究组的Scr水平虽然高于对照组，但Scr、BUN指标水平均在正常值范围内。
3.讨论
近年来，器官移植事业在不断的发展，但怎样解决移植器官的排斥问题，一直是阻挡着器官移植继续进展的一大难题。由于移植排斥反应的存在，免疫抑制剂快速发展起来。免疫抑制剂的广泛使用在器官移植中的抗排斥反应方面取得了一次突破性进展[5-6]。肝移植在器官移植中占的比例较大，FK506，环孢素A，西罗莫司也成为肝移植中常用的免疫抑制剂。FK506 是一种新型的免疫抑制剂，它具有免疫抑制作用强，用药量小，毒副作用小等特点。1977年西罗莫司被发现具有免疫抑制作用，1989年开始把西罗莫司作为治疗器官移植排斥反应的新药进行试用。西罗莫司与FK506的化学结构相似，但作用机制却与其完全不同，它主要通过与哺乳类动物西罗莫司靶蛋白结合，阻断T淋巴细胞及其他细胞由G1期向S期分化。该药与其他免疫抑制剂联用常可产生协同作用，达到相互减轻毒性和提高疗效的双重目的[7-8]。
肾毒性为钙调磷酸酶抑制剂（CNI）的常见不良反应，可使肾小球滤过率减少15%～25%[7]，FK506肾毒性与其使用剂量和时间有关。西罗莫司的代谢过程依赖细胞色素P450系统，主要在肝脏、胃肠道代谢，其代谢产物91%以上经胃肠道排出体外， 约2% 经皮肤代谢，因此肾毒性小。目前的研究也证实，在转换或加用西罗莫司后，FK506血药浓度可以降低至50%，CN I所致的肾功能不全患者肾功能可有所改善[9-10]。自1999年西罗莫司被FDA认证并批准用于临床肾移植后在肝移植中的临床医用还在探讨中。本文通过比较联合用药组和单体用药组间的AST、ALT、Scr、BUN的变化，从而判断对肝肾功能的影响。
AST、ALT水平在联合用药组和K506组中比较差异有统计学意义（P＜0.05）。肝富含AST和ALT，并主要存在于肝细胞内，胞内/外转氨酶活性为5000/L。只要有1%的肝细胞破坏，其所释放入血的转氨酶即足以使血清中的转氨酶水平身高1倍。当肝细胞变性坏死时，肝细胞内转氨酶释放入血，引起血清中转氨酶活力显著升高。血清转氨酶测定一直被认为是反映肝细胞损伤的标准实验[11]。因此观察这两个指标水平可初步判断肝功能状况。研究表明小剂量的FK506和西罗莫司联合用药和单独使用FK506在术后联用药前三个月对肝功能的影响较大（P＜0.05），联合用药组AST、ALT两指标水平均高于对照组。分析原因，可能是因为在联合用药早期早期为了保证足够的免疫抑制疗效，避免对肾功能造成较大影响，从而加入西罗莫司合用时可能加重了肝功能的负担，造成肝功能的异常。因此若患者先前是联合用药后检测到AST、ALT水平较高时可调整其给药方式，先停用西罗莫司，单用小剂量的FK506进而改善其肝功能。
由前所述可知，FK506的其中一个比较严重的副作用是肾毒性，在用药过程中需要监测肾功能，观察肾脏损伤情况。而西罗莫司的肾毒性却很低，因此可用Scr、BUN的含量可估计其肾功能是否受到影响。本研究表明Scr在联合用药组和单体使用FK506组比较差异有统计学意义（P＜0.05），联合用组中Scr含量明显高于单体使用FK506组，但Scr、BUN指标水平均在正常范围内。分析原因，可能是研究组术后早期为了保证足够的免疫抑制疗效，FK506血药浓度偏高，西罗莫司与高浓度的FK506合用时可能加重FK506的肾毒性，故术后联合用药前三个月中Scr水平轻度升高。有研究表明随着西罗莫司浓度进一步稳定，FK506使用剂量逐渐减少，西罗莫司起到有效的协同免疫抑制作用的同时，发挥出低肾毒性的优势，肾功能状况改善，表现在Scr水平逐渐下降。对照组以FK506 为主导免疫抑制剂，FK506维持较高浓度水平，随着时间的推延，FK506时间和剂量依赖性的肾毒性作用逐渐明显[8]。而BUN在两组间虽然比较差异无统计学意义（P＞0.05），其可能的原因是BUN水平受生成量、肾小球滤过和肾小管重吸收的共同影响，因此在评价肾功能方面在两组间比较差异无统计学意义。因此FK506和西罗莫司联合用药和单独使用西罗莫司对肾功能的影响较小（P＞0.05）。
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论文作者:陈江玲1,林诗雅2,宋志兴1（通讯作者）
论文发表刊物:《心理医生》2016年20期
论文发表时间:2016/11/3
标签：毒性论文; 水平论文; 患者论文; 肝移植论文; 肾功能论文; 术后论文; 指标论文; 《心理医生》2016年20期论文;