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【摘 要】阿莫西林药物是一种常用的青霉素药物，也称为安莫西林，为抗生素。药物的性状为白色粉末，在酸性条件下，则可以保持较强的稳定性，可以保证的吸收水平为90%以上。和其他同类型药物相比，阿莫西林药物有更强的穿透细胞膜能力，由此在杀菌作用上占有一定的优势。本文基于我国官方药典的要求测定了阿莫西林药物当中的残留溶剂的限度，提出了降低其中残留溶剂的方法，希望可以给相关制药工艺的改进提供一些参考。
【关键词】阿莫西林；残留溶剂；结晶；搅拌器；干燥
在药品的生产过程中，所产生并没有完全除去的溶剂，统称为残留溶剂。结合相关科研机构的研究成果，残留溶剂并不具备药效，对于人体和环境甚至还有一定的危害作用，在很多情况下，也会影响药品的稳定性。所以基于保证药物质量以及用药安全性的需要，针对残留溶剂进行分析，结合其产生的成因采取一些有针对性的对策来加以解决就显得非常必要。对于残留溶剂类别的划分，可以分为四个类型，分别是避免使用、限制使用、低毒性以及不明，针对不同的残留溶剂，也提出了不同的限度标准。
一、残留溶剂的控制标准
针对残留溶剂的控制标准，我国药典所作出的规定如下：在药品生产当中加入的有机溶剂需要在后续环节去除，避免留在药品当中。其中在药品生产当中，明确列出其为“残留溶剂”的成分，需要进行依法检查，而其他类型的残留溶剂，需要符合于我国药典当中的相关标准当中的限度来确定最大容量，举例来说，生产过程中所引入的成分以及药品成品当中的残留有机溶剂都属于此类。一部分残留溶剂类型的容量上限会在正文标准当中注明，在阿莫西林药物的制备当中，与国际相关组织机构的标准相一致。
二、实验仪器
酸度计（梅特勒公司），恒温水浴锅（宁波天恒），磁力搅拌器，超级恒温器，电热恒温鼓风干燥箱（上海博讯），真空干燥箱（上海博讯），分析天平（XS205DU），气相色谱仪（安捷伦公司，带顶空）等。
三、实验方法
（一）搅拌器型式对溶剂残留的影响
搅拌器是使搅拌介质形成适宜的流动状态而向其输入机械能的装置。不同介质通过搅拌，使其彼此间相互分散，以达到均匀混合，提高化学反应、传质和传热速率的目的。对于反应结晶，传质对其会有很大的影响。在结晶器形式、氨水的流加方式及位置等条件一定的情况下，搅拌器型式是影响传质的重要因素。传质效果的优劣影响着出晶时间、晶体大小、晶型、以及晶体对杂质的包裹、晶体中的溶剂残留等情况。实验在其他条件相同的情况下，取生产中同一批次的阿莫西林水解液进行结晶，实验进行5次，取5次结果的平均值，考察了采用不同型式搅拌器时，晶体的状态和晶体中溶剂残留的情况，实验结果见表1。
表1 不同搅拌器型式对阿莫西林中残留溶剂和晶体状态的影响
不同搅拌器形式常用的粘度范围和流动状态见表2。
表2 不同搅拌器形式常用的粘度范围和流动状态
实验测得：在5～25℃内，阿莫西林结晶料液的粘度范围是6.5～1.1mPa·s。结晶时的流动状态属于层流。结晶过程中要求料液有径向和轴向分流，以保证在加入氨水过程中有较好的传质效果，使反应充分进行。采用桨式搅拌器时，轴向和径向分流效果较好，阿莫西林出晶均匀，晶体松散，不易包裹杂质，二氯甲烷残留和三乙胺残留最低；而丙酮在产品洗涤时引入，在干燥时除去，搅拌器型式对其残留影响不大。因此确定选用桨式搅拌器。
（二）氨水加入方式对溶剂残留的影响
在阿莫西林结晶时，分别选择a（匀速流加），b（分阶段匀速流加），c（分阶段调速流加）3种氨水加入方式，进行9组实验，氨水加入速度示意图如图1所示。
1-a(匀速流加)；2-b(分阶段匀速流加)；3-c(分阶段调速流加)
图1 氨水加入速度示意
氨水加入的不同方式对溶剂残留的影响见表3。
表3 氨水加入方式对溶剂残留的影响
由表3可知，二氯甲烷的残留和三乙胺的残留有相同的变化趋势，即在相同的结晶条件下，二氯甲烷和三乙胺的残留主要是由于出晶时的包裹所致。得出按照c方式（分阶段调速流加）加入氨水进行实验，二氯甲烷、三乙胺等平均残留最低。根据对阿莫西林结晶工艺进行研究，该种结晶方式特别适合于杂质含量较高的结晶液结晶的生产过程。
（三）干燥方式对溶剂残留的影响
由于干燥温度对产品质量影响较大，温度高会造成产品外观、溶液颜色加深，因此，我们沿用以前的干燥温度50±2℃，改变其他干燥条件进行对比实验。将同一批结晶产品分成3份，分别放入1#电热鼓风干燥箱、2台真空干燥箱中。1#电热鼓风干燥箱自底部进气孔通入氮气，2#真空干燥箱直接加热不抽真空，3#真空干燥箱加热且抽真空，检测溶剂残留情况。检测结果见表4。
表4 阿莫西林干燥实验溶剂残留结果
使用SPSS18.0-“统计产品与服务解决方案”软件对以上数据进行检验分析，检验方法为配对样本t-检验，置信水平为95%，检验结果显示如下：
（1）二氯甲烷残留：1#电热鼓风干燥箱、2#干燥箱和3#真空干燥箱相比残留结果均有显著性差异，其中1#电热鼓风干燥箱残留水平最低。
（2）丙酮残留：1#电热鼓风干燥箱与2#干燥箱有显著性差异，1#电热鼓风干燥箱残留与3#真空干燥箱有显著性差异，即1#电热鼓风干燥箱残留水平最低，而2#干燥箱和3#真空干燥箱残留水平相当。
（3）三乙胺残留：1#电热鼓风干燥箱、2#干燥箱和3#真空干燥箱均无显著性差异，3种实验残留水平相当。干燥实验总结：在相同的干燥温度下，将9组阿莫西林样品在3种不同的干燥器中进行干燥，实验结果表明阿莫西林在电热恒温鼓风干燥箱中用氮气反吹时干燥时间较短，有机溶剂残留水平比直接加热干燥或是真空加热干燥水平低。
四、总结
在前文分析中我们不难发现，本次研究当中，针对生产环节进行了多方面的改良，如应用全新的结晶方法和干燥工艺，同时对于氨水的流速进行了更为细致的控制，大大提高了生产水平和指标，溶剂当中的二氯甲烷物质的含量仅为原来的60%，残留量低于0.5‰；丙酮成分的残留也为原来的不足一半，残留量已经控制在0.1‰；三乙胺成分也得到了明显的降低，约为原来的70%，残留量也控制在2‰左右，上述指标都符合于我国药典的质量要求和相关标准，工艺改进取得了一定的进展。
针对药品制备工艺进行改进后，可以对于其安全性以及药效进行重新评估，以具体数值以及工艺改良意见来进一步完善生产工艺，这也是未来一段时间我国阿莫西林药物生产当中需要解决的问题。
参考文献
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论文作者:边庆楠
论文发表刊物:《中国结合医学》2019年第04期
论文发表时间:2019/6/4
标签：阿莫西林论文; 溶剂论文; 干燥箱论文; 搅拌器论文; 氨水论文; 结晶论文; 干燥论文; 《中国结合医学》2019年第04期论文;