姚艳1 张蓓2
(1西安医学院；2西安医学院第一附属医院神经内科；陕西西安710000）
【摘要】丹参多酚酸盐是近些年来发现的，从丹参中提炼而来，其主要成分是丹参乙酸镁，属于酚类的高度纯化，是丹参的有效及最重要活性成分，近些年已广泛用于冠心病、缺血性脑卒中等疾病的治疗，主要的机制可通过改善血管内皮，减轻炎症反应、抑制血小板聚集、调节血脂，降低血液粘稠度、抗氧化应激，清除自由基、抗凋亡分子的表达、抑制促凋亡分子的表达等多种途径发挥作用，进而对缺血性脑卒中有保护作用，为了进一步了解更多的细胞学、分子学机制，从而为发现新型药物提供新思路，本文主要是通过对国内外近5年的文献资料收集，综合叙述了其对缺血性脑卒中保护作用的可能机制，为进一步推广及深入研究丹参多酚酸盐在脑血管疾病的临床用药提供有力借鉴及指导。
【关键词】丹参多酚酸盐，丹参，缺血性脑卒中，保护作用
[ 中图分类号 ]R2[ 文献标号 ]A[ 文章编号 ]2095-7165（2019）01-0286-02
丹参归属唇形科植物丹参Salvia miltiorrhiza Bge的根和根茎，性微寒，其味苦，归心经、肝经，常对缺血性脑卒中、冠心病、月经不调、痛经、疮痈等疾病，具有活血祛瘀、痛经止痛、清心除烦、消肿去痈等功效。临床常作为活血化瘀、痛经止痛药物来治疗冠心病、缺血性脑卒中疾病，具有减轻炎症反应、抑制血小板聚集、调节血脂，降低血液粘稠度的等作用，其主要起作用的化学成份属于水溶性物质，以原儿茶醛和丹参素含量高，作用比较强。而丹参多酚酸盐是从丹参中提炼出的一类具有效的水溶性成分的新型药物，其中80％的成分是丹参乙酸镁，除了具有丹参的基本功效之外，更具有调节纤溶系统、脑保护等重要的作用[1, 2]。
缺血性脑卒中是临床的常见病，概括来讲是指因大脑的供血血管因动脉粥样硬化斑块破裂或先天结构发育异常，致使血管闭塞、狭窄或供血不够从而导致的脑细胞坏死的过程。常见的主要包括四大类：完全性卒中（CS）、进展性卒中（SIE）、可逆性神经功能障碍（RIND）和短暂性脑缺血发作（TIA）。TIA一般为血管一过性痉挛，是可逆性损害，在缺血半暗带形成之前，大脑恢复供血，一般无梗死灶的形成，而RIND、SIE和CS均有程度不等的脑细胞坏死，对相应功能区造成影响，且缺血性脑卒中有很高致残率和死亡率，对个体甚至一个家庭造成了非常显著的影响。目前对于缺血性脑卒中基本治疗药物，包括抗血小板聚集、调脂、稳固斑块、清除脑自由基、保护脑神经等，近年来丹参多酚酸盐广泛应用于缺血性脑卒中、冠心病及肝、肾功能不全，随着科学技术的发展，其具体的保护作用及可能机制有了更进一步的研究。
1.改善血管内皮，减轻炎症反应
罗小丹等[3]通过选取70例急性脑梗死患者，随机分为观察组和对照组, 同时选取30例健康体检者为健康对照组。对照组给予抗血小板聚集、调脂、稳固斑块、清除脑自由基、保护脑神经等常规治疗，观察组在此常规治疗加用丹参多酚酸盐注射液常规剂量静脉输液。对照组及观察组疗程均为14天。监测三组患者治疗前后血清IL-6水平，最终监测结果提示对照组和健康对照组治疗后血清IL-6水平明显高于观察组。表明急性脑脑梗死患者常规治疗加用丹参多酚酸盐后能显著降低患者血清IL-6水平,从而减轻脑组织炎症反应，有助减轻神经功能缺损程度，对缺血性脑损伤起保护作用，提高疗效。血清IL-6水平及C反应蛋白均是炎症反应因子，其中C反应蛋白升高亦是缺血性脑卒中发作的一项独立危险因素[4]。米玉霞等[5] 选取例急性脑梗死患者，随机分为治疗组及对照组，对照组给予急性期的常规治疗，治疗组在常规治疗基础上加用丹参多酚酸盐，疗程相同，治疗结束后监测两组治疗前后血清C反应蛋白水平的变化，结果显示对照组患者血清C反应蛋白浓度显著高于治疗组，表明丹参多酚酸盐可能通过降低血清C反应蛋白水平，有效的减轻脑梗死的炎症反应。
血管内皮生长因子（VEGF）[6] 是一种血管生长浸透因子的有效成份，在生成血管、迁移神经、保护神经、修复炎症、新生神经突触及重塑缺血大脑中扮演重要角色。Fu-Ping Shi等[7] 通过小鼠实验结果显示抑制miR-103可促进缺血性脑卒中血管生成，并通过增强VEGF，降低梗死体积，为临床治疗缺血性脑卒中提供新的靶点，可见VEGF水平的升高对脑血管的保护作用。IL-10是一种具多功能、多细胞源、高活性的细胞因子，主要由活化的T细胞、单核细胞等分泌，是重要的抗炎细胞因子之一，参于细胞的生长、分化，炎症和免疫反应等过程，与心脑血管疾病密切相关，是公认的抗炎因子。Xu Liu等[8]通过386例的临床病例对照实验研究提示IL-10-1082A/G与缺血性疾病之间存在重要的联系。白蓉等[9]使用模拟大鼠左侧大脑中动脉梗死模型，采用对照实验，监测治疗后丹参多酚酸盐组与对照组组大鼠脑组织VEGF、IL-10的表达，显示丹参多酚酸盐组大鼠脑缺血后VEGF、IL-10的表达明显增高，可能从而达到减轻炎症反应的作用，是其在缺血性脑卒中的保护机制之一。
2.抑制血小板聚集
林杨闯等[10]通过选取ACS患者随机分为观察组和对照组，两组均按常规治疗方案治疗，观察组在此常规治疗的基础上加用丹参多酚酸盐注射液常规剂量ivd，qd，均连用2周。检测两组治疗前后血小板膜糖蛋白CD62p、CD63的变化情况，结果表明对照组血小板膜糖蛋白CD62p、CD63较观察组水平下降显著，提示丹参多酚酸盐其对急性冠脉综合征的保护作用及可能机制是能够有效降低血小板膜糖蛋白CD63和CD62P的水平，达到抑制血小板聚集的作用，可见丹参多酚酸盐可能具有抗血小板聚集作用，从而在缺血性脑卒中具有神经保护作用。
NO是一种双原子自由基气体，在众多生理过程中起调节作用，包括通过循环GMP依赖性机制抑制血小板聚集，并成为内皮衍生的松弛因子在血管内皮细胞中起作用[11]。XIAOLING YUAN等[12]通过150只小鼠，人为制造为心肌缺血，实验分为丹参多酚酸盐组及替罗非班组，经治疗后经过监测大鼠心肌血清P-选择素，TNF-α，IL-1β和NO水平，丹参多酚酸盐组与替罗非班组小鼠的存活率及NO含量均相当。此实验提示了丹参多酚酸盐通过降低血清P-选择素，TNF-α，IL-1β和NO水平来抑制血小板聚集、抗炎及保护内皮细胞，从而实现减少梗死面积起保护作用。
3.调节血脂，降低血液粘稠度
低密度脂蛋白是一种运载胆固醇进入细胞的载体，当其过量时它所携带的胆固醇在动脉血管壁堆积，最终形成了动脉粥样硬化，它是动脉粥样硬化形成过程中的重要角色。低密度脂蛋白的增高，使发生脑缺血的风险增大。动脉粥样硬化（AS）是冠心病、脑梗死等心脑血管系统疾病共同的最重要的病理基础。Karmin O等[13]，通过实验表明了丹参乙酸镁通过抑制LDL的氧化修饰保护细胞免受血管疾病中的脂质过氧化，从而起到调节血脂，起到保护神经的作用。孟祥茹等[14]通过动物实验，将实验用大鼠随机分为正常对照组及模型组，模型组又分为丹参多酚酸盐低剂量组、中剂量组、高剂量组和辛伐他汀组。模型组是给实验大鼠喂养高脂饲料并同时予以腹腔注射维生素D3以建立大鼠动脉粥样硬化模型，模型建立成功后，同步给予正常对照组和模型组则等剂量的生理盐水，共治疗12周。治疗后分别监测正常对照组及模型组，模型组及辛伐他汀组血脂及血液粘稠度指标，包括总胆固醇（TC）、甘油三脂（TG）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、血浆粘度及全血粘度等。监测结果显示模型组的中剂量组和高剂量组TC、TG、LDL-C、血粘度等水平明显降低，其中高剂量组HDL-C水平较其他组显著升高，提示丹参多酚酸盐可通过降低全血黏度、血浆黏度、降低血清TC、TG、LDL-C含量并提高HDL-C含量而起到调节血脂，降低血液粘稠度的作用。
罗晓静等[15]通过选取106例脑梗死患者随机分为对照组与实验组，对照组常规给予降压、脱水、清除自由基、脑保护和抗凝等常规治疗。实验组在此治疗基础上加用注射用丹参多酚酸盐常规剂量静脉滴注，疗程足后，比较两组治疗前后全血高切黏度及低切黏度、血浆黏度、血细胞比容、最大峰值流速、舒张末流速、血管搏动指数和血管阻力指数等血液流变及脑血流动力学指标变化；结果显示对照组治疗后血液流变学和脑血流动力学各指标均显著低于实验组，提示丹参多酚酸盐可以降低脑梗死患者血液黏滞度，改善脑血流动力学，以起到神经保护作用。
4.抗氧化应激，清除自由基
氧化应激是指机体内抗氧化和氧化反应失去平衡，且更偏向于氧化，从而导致体内炎症反应发生，促使蛋白酶分泌增多，结果使大量氧化中间物质堆积，其中主要物质是所谓的自由基，在体内产生一种负面作用，是造成缺血性损伤的重要机制之一。侯瑞英等[16] 通过构建RNA-Nrf2真核表达大鼠模型，再予以丹参乙酸镁诱导，通过检测丹参乙酸镁处理前后大鼠平滑肌细胞内氧应激诱导型酶（HO-1）蛋白表达水平，从而体现丹参多酚酸盐的可能保护机制。结果显示丹参乙酸镁诱导后HO-1蛋白表达较前明显下降，说明了丹参乙酸镁可通过增加HO-1蛋白表达从而起到抗氧化应激的作用，娄峥等[20] 通过采用大鼠做动物实验，使用缺血/再灌注模型，使大鼠先脑缺血2小时后，然后再灌注24小时。分别分为依达拉奉组：缺血再灌注30分钟后予以6mg/kg+0.9%氯化钠溶解；丹参乙酸镁组：缺血再灌注后30分钟予以丹参乙酸镁20mg/kg+0.9%氯化钠溶解，均经舌下静脉给药，最后处死动物，检测神经细胞凋亡、NADPH氧化酶（NOX）活性及H2O2水平。结果显示：丹参乙酸镁组大鼠脑组织神经细胞凋亡较依达拉奉组显著下降，H2O2及NADPH氧化酶水平也均降低。此结果显示丹参乙酸镁可通过抑制NOX活性，减少H2O2生成有从而抗氧化应激，清除自由基，发挥了抗脑缺血/再灌注损伤的作用。
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5.抗凋亡分子的表达、抑制促凋亡分子的表达.
缺血性脑卒中发病主要机制为脑组织缺血缺氧，炎症和细胞凋亡最终导致脑损伤，可能机制是缺血缺氧会影响线粒体功能并激活线粒体途径细胞凋亡，Bcl-2、BAX及Caspase-3是均是常见的细胞凋亡因子，它们的表达越高提示细胞凋亡越显著。从具体发挥作用机制来讲，Bcl-2主要是通过下调线粒体膜上转换口的开放，从而减少细胞色素C进入胞浆内；BAX则可以与Bcl-2形成复合体抵抗Bcl-2的凋亡作用，细胞色素C进入胞浆后可以通过联锁反应从而活化Caspase-3，最终导致细胞凋亡。[17-18]。文贵斌等[19]通过选取丹参多酚酸盐治疗的89例缺血性脑卒中患者进行临床研究，比较治疗前后患者血Bcl-2，BAX和Caspase-3的含量及其与神经功能恢复的相关性,分别在治疗后第2周、第4周时监测Caspase-3 mRNA的含量以及血清MDA，8-OHdG和8-iso-PGF2α水平，结果显示均明显低于治疗前，最终提示丹参多酚酸盐能够通过上调抗凋亡分子Bcl-2的表达、抑制促凋亡分子BAX的表达,从而减少Caspase-3的活化，以抑制缺血性脑卒中患者体内的细胞凋亡。
娄峥等[20]通过做小鼠实验，构建小鼠大脑缺血模型，按照神经功能评分标准分为对照组及实验组，对照组予以腹腔注射生理盐水，实验组予以腹腔注射丹参多酚酸盐治疗，治疗相同时间，结束后通过取对照组及实验组缺血侧脑组织，分别检测Caspase-3酶的含量,结果显示丹参多酚酸盐组可显著降低Caspase-3酶活性，表明丹参多酚酸盐具抗凋亡分子的作用，可能是对缺血性脑损伤的保护作用及可能机制之一。
6.小结与展望
缺血性脑卒中是近些年来我国较常见的脑血管疾病，由于脑组织缺血坏死后相应功能区的损害，有较高的致残率及致死率，为了更好的挽救患者的生命，提高其生活质量，不断涌现出新型药物，而丹参多酚酸盐是从丹参中提炼出的主要活性成分，可能通过以上所述其对缺血性脑卒中的保护作用是毋庸置疑的，可以作用于各个环节发挥神经保护作用，但是具体的细胞学及分子学机制有待我们进一步去探讨，它不仅局限于改善血管内皮，减轻炎症反应、抑制血小板聚集、调节血脂，降低血液粘稠度、抗氧化应激，清除自由基、抗凋亡分子的表达、抑制促凋亡分子的表达来改善神经功能，更多的机制及作用需要我们去发现，同时在研究具体的保护机制的同时，不断的发现新的药物，为缺血性脑卒中的治疗提供新的方向，如：血管和淋巴管遍布于许多组织和器官，并在人类各种疾病中发挥重要作用。VEGF具有促进神经恢复的作用，对神经系统的保护作用早已被公认，血管内皮细胞生长因子-D（VEGF-D）[21]是一血管内皮生长因子家族的成员之一，可以促进癌组织及新生淋巴管的形成过程中发挥重要作用，最近的研究显示了VEGF-D在血管新生中发挥其作用的分子机制。因此，这种蛋白质在缺血性脑卒中也许可作为一种治疗和/或诊断的方法，需要我们去发现和探讨。
References
[1] 赵彩霞, 靳会欣. 丹参多酚酸盐的药理作用机制及临床应用研究进展. 河北医药. 2017. 39(02): 294-299.
[2] 朱振宇, 李永东. 丹参多酚酸盐对冠心病的作用机制与临床效果. 医学综述. 2017. 23(5): 948-952.
[3] 罗小丹, 杨开杰, 黄载文, 宁世金. 丹参多酚酸盐联合常规治疗急性脑梗死疗效及对血清白细胞介素-6影响观察. 中国药师. 2017. 20(8): 1403-1405.
[4] 宋杨君. 急性脑梗死患者颈动脉斑块与血清超敏C-反应蛋白水平的关系. 中国医药指南. 2016. 14(8): 80-80,81.
[5] 米玉霞. 丹参多酚酸盐治疗对急性脑梗死患者血清C反应蛋白和血液流变学的影响. 医学综述. 2012. 18(22): 3903-3905.
[6] Shim JW, Madsen JR. VEGF Signaling in Neurological Disorders. Int J Mol Sci. 2018. 19(1).
[7] Shi FP, Wang XH, Zhang HX, et al. MiR-103 regulates the angiogenesis of ischemic stroke rats by targeting vascular endothelial growth factor (VEGF). Iran J Basic Med Sci. 2018. 21(3): 318-324.
[8] Liu X, Li Q, Zhu R, He Z. Association of IL-10-1082A/G Polymorphism with Ischemic Stroke: Evidence from a Case-Control Study to an Updated Meta-Analysis. Genet Test Mol Biomarkers. 2017. 21(6): 341-350.
[9] 白蓉, 王淑. 注射用丹参多酚酸对脑缺血大鼠VEGF、IL-10的影响. 中风与神经疾病杂志. 2016. 33(5): 411-416.
[10] 林杨闯, 余祖善. 丹参多酚酸盐辅助治疗对急性冠脉综合征患者血小板膜糖蛋白CD62p和CD63水平的影响及疗效观察. 中国药师. 2016. 19(12): 2335-2336+2338.
[11] Ambe K, Watanabe H, Takahashi S, et al. Production and physiological role of NO in the oral cavity. Jpn Dent Sci Rev. 2016. 52(1): 14-21.
[12] Yuan X, Xiang Y, Zhu N, et al. Salvianolic acid A protects against myocardial ischemia/reperfusion injury by reducing platelet activation and inflammation. Exp Ther Med. 2017. 14(2): 961-966.
[13] O K, Lynn EG, Vazhappilly R, et al. Magnesium tanshinoate B (MTB) inhibits low density lipoprotein oxidation. Life Sci. 2001. 68(8): 903-12.
[14] 孟祥茹, 张振, 王红伟, 吕平. 丹参多酚酸盐对动脉粥样硬化大鼠血流动力学和血液流变学的影响. 中国循证心血管医学杂志. 2017. 9(8): 920-923.
[15] 罗晓静, 白良, 杨成蓉. 依达拉奉注射液联合丹参多酚酸盐对脑梗死患者脑血流动力学的影响. 实用临床医药杂志. 2017. 21(01): 19-21+44.
[16] 侯瑞英, 焦伟杰. 转录因子Nrf2在丹参乙酸镁调控血管平滑肌细胞内血红素加氧酶-1中的作用. 中国保健营养（中旬刊）. 2013. (11): 46-47.
[17] Yaidikar L, Thakur S. Punicalagin attenuated cerebral ischemia-reperfusion insult via inhibition of proinflammatory cytokines, up-regulation of Bcl-2, down-regulation of Bax, and caspase-3. Mol Cell Biochem. 2015. 402(1-2): 141-8.
[18] Liang K, Ye Y, Wang Y, et al. Formononetin mediates neuroprotection against cerebral ischemia/reperfusion in rats via downregulation of the Bax/Bcl-2 ratio and upregulation PI3K/Akt signaling pathway. J Neurol Sci. 2014. 344(1-2): 100-4.
[19] 文贵斌. 丹参多酚酸盐治疗对缺血性脑卒中患者外周血Bcl-2、BAX、Caspase-3分子表达的影响及其与神经功能的相关性. 海南医学院学报. 2017. 23(09): 1279-1282.
[20] 娄峥, 周雅倩, 徐献, 雷文枚, 任贤. 丹参乙酸镁减轻脑缺血/再灌注诱导的神经细胞凋亡作用及机制. 中南医学科学杂志. 2017. 45(5): 465-470
[21] Stacker SA, Achen MG. Emerging Roles for VEGF-D in Human Disease. Biomolecules. 2018. 8(1).
作者简介：姚艳（1989-）女，陕西丹凤人，在读硕士研究生，住院医师，2015-4至2018-4于西安医学院第一附属医院参加陕西省住院医师规范化培训；Email：616429214@qq.com
通讯作者：张蓓（1980-）女，陕西西安人，副教授，博士，主任医师，硕士研究生导师，陕西省医学会神经病学分会委员，陕西省医学会神经病学分会痴呆与认知障碍学组委员，西安医学会神经内科学会委员，近10年来一直从事神经病学临床及基础研究工作，并积极进行缺血性脑血管疾病和痴呆的发病机制及开拓新的治疗靶点的相关研究。
论文作者:姚艳1 张蓓2
论文发表刊物:《医师在线》2019年1月1期
论文发表时间:2019/4/1
标签：丹参论文; 缺血性论文; 多酚论文; 作用论文; 脑卒中论文; 乙酸论文; 对照组论文; 《医师在线》2019年1月1期论文;