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【摘要】肝细胞肝癌(hepatocellular carcinoma，HCC) 是一种高死亡率的原发性肝癌，在世界范围内恶性程度最高的肿瘤之一，位居我国癌症死亡的第三位。HCC的发生是由多种因素、多个阶段共同所致的极为复杂的缓慢过程，且与多种因素相关，其具体发病机制尚未完全阐明,目前已证实的相关因素有肝硬化、乙肝丙肝、自身兔疫性肝炎、酒精性肝病等。深入研究HCC的相关致病因素及发病机制，可以帮助我们对其在诊断、预防方面取得突破性的进展，从而为更好的防治HCC奠定下坚实的基础。现就近些年来关于HCC的致病因素及发病机制的研究进展进行如下综述。
【关键词】肝细胞肝癌；致病因素；发病机制
【中图分类号】R735.7 【文献标识码】A 【文章编号】1007-8231（2018）28-0008-02
HCC是指原发于肝细胞的恶性肿瘤，占原发性肝细胞癌约91.5%。HCC位居世界恶性肿瘤第三位，整体性别比，男女比例为2.4:1，我国是HCC的重灾区，世界癌症机构统计我国2008年HCC发病例数约为402208例，病死例数372079例[1]。但其发病机制目前仍未清楚，从致病因素及发病机制上深入研究HCC，有助于我们在预防肝癌、诊断肝癌和治疗肝癌等方面取得突破性的进展，现将HCC的致病因素及其机制做如下综述。
1.病毒感染与HCC
1.1 乙型肝炎病毒（HBV）的作用，相关数据表明，HBV感染所致肝细胞癌约占所有肝癌总例数的75～85%。HCC在HBV慢性受感染者中的发生是病毒、宿主和环境等因素共同作用的过程。HCC不仅发生于乙型肝炎和肝硬化患者，也可发生在不伴有肝损害的HBV感染者。具体机制包括如下：（1）HBV感染并导致肝细胞反复损伤、不断坏死和增生；（2）HBV基因整合诱发HCC；（3）HBx对HCC形成的影响；（4）氧化压力对HCC形成的影响；（5）HBV突变的影响。
1.2 丙型肝炎病毒（Hepatitis C virus，HCV）的作用：当前HCV感染总数在我国超过3000万，80%左右的受感染者最终可成为慢性感染者，同时也是肝炎后肝硬化、慢性肝炎及HCC的主要病因之一。流行病学调查发现HCV感染与原发性肝细胞癌的关系非常密切，在一些国家HCV感染已成为超过HBV导致原发性肝癌的主要原因[2]。具体机制如下：（1）非结构蛋白5A（NS5A）影响HCV的复制、致病及肿瘤的形成；（2）HCV C基因及核心蛋白与HCC相关；（3）精氨酸酶II异常表达参与HCV-HCC的发病机制；（4）HCV基因型与HCC发生的关系。
2.自身免疫性肝炎与HCC
自身免疫性肝炎（autoimmune hepatitis，AIH）是一种不明病因的慢性伴炎症性疾病。其特征是血清转氨酶升高、汇管区坏死性炎症改变、自身抗体阳性等。根据自身抗体的不同将AIH分为三型：1型AIH血中存在抗核抗体（ANA）或平滑肌抗体 （SMA），占AIH 病人的绝大多数，其中属于SMA的聚合F肌动蛋白抗体具有较高的特异性。70%的病人为女性，年龄不超过40岁，17%的患者伴有如自身免疫性肝炎、类风湿性关节炎等的免疫系统疾病。2型AIH血中存在肝肾微粒体1型抗体（抗LKM-1），且患者多不超过14岁，主要分布于欧洲西部，病情重，恶化快，短时间内可形成肝硬化继而导致肝衰竭。3型AIH血中含有可溶性肝抗原抗体（抗SLA）或肝-胰腺抗体（抗LP）占不明原因的慢性肝炎病人的18%～33% ，且无器官和种属特异性。AIH可从隐匿性肝炎逐步恶化为肝硬化，最终导致肝癌。目前，自身免疫性肝炎进展为肝癌的确切机制尚不明确，多条染色体损伤、端粒的短缩以及转录因子和基因突变等均与肝癌的发生、发展有着密切联系。很多研究表明肝硬化患者与肝癌患者具有不同的端粒酶活性，而且端粒酶活性越高越易发生癌变[3]。
3.肝硬化与HCC
肝硬化在病理学上定义为一种病名。指由各种病因引起肝细胞坏死、肝脏纤维化、残存肝细胞结节性再生，从而导致肝小叶结构破坏、血管床扭曲及重建假小叶形成的疾病。引起肝硬化的病因很多，具有地区差异性。欧美多以酒精性肝硬化较为常见。亚洲、非洲以肝炎后肝硬化多见。值得注意的是，两种因素共同所致的肝硬化也占据了其中很少的一部分。引起肝硬化的病因或有关疾病有：病毒性肝炎、酒精性肝损害、血吸虫病、原发性胆汁性肝硬化、自身免疫性肝病、药物或中毒性肝损害、先天性代谢性疾病、血色病、Wilson’8病、a1抗胰蛋白酶缺乏症、IV型糖原累积病、半乳糖血症、胆汁淤积、肝静脉回流受阻等[4]。端粒是线性染色体末端的重复DNA序列，保护染色体不受端对端融合和破坏，提供染色体稳定性。端粒随着有丝分裂而缩短，但在端粒酶高增殖细胞中维持。实验表明部分肝硬化相关HCC患者中发现导致端粒酶逆转录酶中氨基酸改变的组成变体。端粒酶缺陷引起端粒加速缩短和功能障碍，促进基因组的不稳定性，继而导致HCC发生[5]。
4.酒精性肝病与HCC
酒精性肝病（alcoholic liver disease，ALD）相关性肝癌可通过肝硬化从而恶化发展为HCC，促使ALD进展为HCC的因素包括肝星状细胞（hepatic stellate cell，HSC）激活、酗酒所致营养不良、与酒精相关的促纤维化作用、肝细胞氧化应激等。研究表明，单一ALDH2或CYP2E1基因型与肝细胞癌易感性无关，但酗酒且携带变异基因ALDH2或CYP2E1者患肝癌风险明显增加。且两变异基因型单倍体增加肝癌发病风险。部分研究提示乙醇在增加肝癌发病风险的过程中存在基因-环境和基因-基因相互作用[6]。此外，乙肝、丙肝与酒精性肝损伤存在协同作用，以伴丙肝感染更加明显。一般认为，长期大量饮酒患者体内存在较强的丙肝复制力，这样的患者多伴有或加剧对干扰素治疗的抵抗，酒精常引起细胞凋亡骤增从而导致更严重的肝脏损伤，进而产生对肝脏表达的抗凋亡蛋白Bcl-2的抑制作用[7]。酗酒和HCV感染协同作用的主要机制还包括增强的氧化应激。综上所述，线粒体膜被HCV核心蛋白植入促进氧化应激，酒精可通过进一步增加的活性氧簇的氧化作用及耗竭谷肌甘肽而增加线粒体的损伤。此外，酒精及HCV核心蛋白协同作用可引起脂质过氧化及肝脏TNF-α、TNF-β表达增加[8]。以上的种种因素相互作用，互相影响，最终导致了HCC的发生。
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5.非酒精性脂肪性肝病与HCC
非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是临床上较常见的慢性肝脏疾病，可从单纯性脂肪肝发展为非酒精性脂肪性肝病、肝细胞纤维化、肝硬化，最终发展为肝细胞肝癌（HCC）。尽管研究表明，许多基因、细胞信号通路及细胞因子等参与NAFLD相关的HCC的发生发展，但是其发病的具体发病机制尚不清楚。国内外学者普遍认为，异位脂肪堆积合并低级别慢性炎症状态是NAFLD的一种病理的表现，而HCC起始的必要条件也是慢性炎症。具体机制如下：（1）NF-κB信号通路调控NAFLD-HCC；（2）抑癌基因第10号染色体缺失的磷酸酶与张力蛋白同源基因在NAFLD-HCC演变过程中的作用；（3）过氧化物酶体增殖物激活受体与HCC相关；（4）AMPK信号通路与HCC相关；（5）NAFLD中活性氧簇与HCC相关性；（6）NAFLD、铁超载与HCC相关。
6.黄曲霉素污染食物的摄入与HCC
黄曲霉毒素B1（AFB1）的长期暴露是肝癌发生的主要危险因素之一， 抑癌基因的失活与癌基因的激活目前被认为是AFB1及其代谢产物致癌的主要分子机制。研究发现[9]它可能通过影响ras、c-fos、P53等基因的过表达继而引起肝癌的发生。此外，它还与其它肝癌的高危因素，如乙肝病毒（HBV）的慢性感染等协同作用而促进肝癌的发生和进展。DNA修复系统被HBx基因整合及AFB1的攻击从而受损、细胞色素P450（CYP）代谢酶基因的异常表达及药物代谢酶系统等均可导致肝细胞癌的发生[10]。
7.基因水平与HCC
抑癌基因p53突变导致其失活，beta-catenin的突变，过表达多种ErbB受体家族，过表达MET受体，microRNA的异常表达（如miR-152[11]、miR-497[12]、miR1246[13]等）以及表观遗传的异常（如DNA甲基化改变、组蛋白修饰[14]）等。这些因素都参与了HCC的发生、发展及转移的生物学过程。
8.结语
HCC的发生是由一个由多因素作用的复杂过程，各因素涉及了基因突变及不同的分子途径的作用等。除以上述阐述的致病因素外，仍有许多原因及相关危险因素在被不断的发现、被阐述。目前，就已知的各种因素之间的协同致癌机制尚待进一步研究、探讨，从而为HCC的早期预防、诊断、治疗，以及降低人群HCC的发病率及病死率奠定下坚实的基础。
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论文作者:段昆朋,张全,段晓霞,李东清,邵月,左艳波,刘岩
论文发表刊物:《心理医生》2018年28期
论文发表时间:2018/12/4
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