[摘要]：嗜酸性粒细胞性食管炎(eosinophilic esophagitis,EoE)是一种与Th2细胞功能相关的慢性炎症性疾病.其致病原因尚不明确,近年来其患病率逐年上升，但因临床表现不够显著，容易造成漏诊或误诊，对患者的治疗造成了隐患，本文基于以往学者的研究成果，从EOE的基础及临床研究方面进行综述归纳。
[关键词]：嗜酸性粒细胞 诊断 治疗
1.发病机制
EoE主要是通过摄入食物中所含的过敏原而引起的过敏性疾病，这些过敏原可能为空气 - 骨骼环境物质。引起EoE的过敏原食物包括小麦，鸡蛋，牛奶，大豆，坚果和鱼/贝类鱼类。在疾病发展过程中我们认为非IgE介导的Th2应答是重要的，其中主要的参与者有IL-5，IL-13和IL-15，嗜酸细胞活化趋化因子3，胸腺基质淋巴细胞生成素（TSLP），转化生长因子-β和骨膜素。一般而言，全球发达地区的过敏性疾病普遍存在。细菌和寄生虫感染的免疫调节在免疫系统的正常发育中起至关重要的位置。因此，免疫系统中缺乏细菌感染诱导的Th1转移或诱导调节性T（T reg）细胞可能是包括嗜酸细胞性胃肠道疾病在内的过敏性疾病的重要原因，被称为卫生假说[1]。研究发现EoE患者的总IgE水平和变应原特异性IgE水平均升高，EoE是IgE介导的或非IgE介导的过敏性疾病。此外与健康年龄和性别匹配的对照组相比，发现幽门螺杆菌（Hp）感染的发生率显着低于EoE[2]。在美国也有类似的报道，Hp感染率在EOE患者中较低。有研究发现幽门螺杆菌感染刺激Th1应答，导致从Th2占优势状态的Th1细胞移位，诱导T reg细胞，调节性T细胞和树突细胞从而刺激IL-10产生。Hp感染的下降趋势可能是EoE发病率增加的原因之一。
2.诊断
据报道，EoE患者的平均年龄在40?50岁之间，其中70-80％是男性。如上所述，大约80％的患者不被Hp感染。其中有50％的患者受过敏性疾病的影响，包括支气管哮喘，特应性皮炎，过敏性鼻炎和食物过敏。因此，具有过敏性和特应性疾病的中年Hp未感染男性被认为处于EoE的最高风险时期。对于EoE的诊断，特征性症状被认为是重要的。吞咽困难是EoE患者最常报告的症状，其次是胃灼热和胸痛，然而，最近的研究表明，诊断症状识别的特异性和敏感性很低，同时血液检测既不够敏感也不具体。例如，只有30％的病例有外周嗜酸粒细胞增多。此外，尽管70％的病例具有血浆IgE浓度的升高，但该特异性不足。该研究测量了IL-5，IL-13和IL-15，嗜酸细胞活化趋化因子3和TSLP的血浆浓度，并研究这些细胞因子的测量水平是否有助于EoE的准确诊断。得出的结论是由于EoE患者和正常对照之间的重叠大，这些测量结果无效。最近，戴隆等[3]还报道了细胞因子测量作为附加诊断因素的有限作用。因此，内窥镜检查被认为是最重要的诊断工具。其纵向沟，固定和非固定同心环，白斑，结节性和粘膜水肿，粘膜血管可见性降低均为EoE患者的内镜特征。当内镜表现为此时，必须进行内窥镜活检标本的多次取样，需要至少5个活检样本来增加组织病理学检查的诊断敏感性。研究发现从远端食管获得的样本可能会增加敏感性，因为嗜酸性粒细胞密度较高。对于组织学诊断，至少有15-20个嗜酸性粒细胞/大功率微观视野是必要的。嗜酸粒细胞脱粒，嗜酸性粒细胞微脓肿，上皮下层纤维化及其他类型的嗜碱性粒细胞免疫细胞也可见于EoE的病例。
对于EoE的临床诊断，尚需要临床病理诊断，包括症状的存在和嗜酸性粒细胞浸润的组织学确认。一些研究人员声称，对于EoE的诊断，对质子泵抑制剂（PPI）缺乏反应是必要的，对这种治疗作出反应的患者被称为PPI反应性食管嗜酸粒细胞增多（PPI-REE）。根据2011年发布的共识建议，食管症状，食管粘膜嗜酸性粒细胞浸润的组织学确认以及PPI治疗无病理性胃食管反流或无反应的存在都是EoE诊断的必要因素[4]。在这些建议中，PPI-REE病例被认为与EoE不同。然而，存在的EoE和PPI-REE 之间在临床和组织-病理特征的相似性强，并且还存在基因表达模式。此外，最近有报告说PPI有免疫抑制作用。因此，EoE和PPI-REE可能是具有共同发病机制的疾病。事实上，它们之间的鉴别诊断通常是困难的，并且对于必要的PPI剂量或治疗长度没有共识来区分它们。作为未来的诊断方法，食管粘膜中mRNA表达的系统分析可能提供重要发现。Blanchard等[5]对从EoE儿科患者获得的食管粘膜中表达的mRNA进行微阵列分析，发现多种细胞因子（包括嗜酸性粒细胞趋化因子3和IL-13）的表达增加，而丝胶蛋白和内皮蛋白的表达下降。研究还通过内窥镜活检从EoE的患者中获得了标本中的mRNA表达，并发现基因表达的相似变化。最近，Wen等[6]报道与简单的组织学诊断方法相比，活检样本中94个重要基因在EoE表达中的表达测定是快速客观的。食管粘膜mRNA表达未来可能广泛应用于诊断。
3.治疗
EoE是食物通过食管粘膜引起的过敏反应性疾病。因此，饮食和免疫抑制疗法被认为是主要的治疗方案。
3.1元素饮食
开发并广泛用于克罗恩病治疗的元素饮食含有氨基酸而不是蛋白质，不包括食物过敏原。因此，不添加常规食品的这种饮食的消费是理想的食物过敏原诱发疾病的理想选择。
期刊文章分类查询,尽在期刊图书馆在已发表的报告中，适当的管理元素饮食被证明是有效的许多患者EoE的，并且可以1个月内消除食管嗜酸性粒细胞浸润。在可用的各种饮食治疗方案中，元素饮食是最有效的饮食之一，但由于令人不快的味道，患者的依从性可能是一个问题。
3.2消除饮食
排除小麦，牛奶，鸡蛋，坚果，大豆和鱼/贝类鱼类的六种消除食物是最常用的饮食疗法，特别是对于儿科患者，尽管据报告其对成年人有效患者。然而，在工作社区遵守这种饮食的困难限制了其对成年患者的有效性。据研究发现约70％的治疗病例显示嗜酸性粒细胞浸润消失[7]。为了增加对这种膳食治疗的依从性，开发了四种消除食物的饮食。虽然据报道是有效的，治疗成功低于六种食物消除饮食。当患者显示对消除饮食的反应时，必须逐一重新排除已消除的食物以识别食物过敏原。一旦鉴定，简单消除过敏原食物被认为是有效和充足的。成年EoE患者食物过敏原的最常见报道是小麦和牛奶。
3.3管理PPIs
PPI可以通过酸相关和相关途径减轻EoE。即使在正常人群中，胃酸也经常回流到食管中，食管下部暴露于酸中，每天长达1小时。这种反流被认为是损伤食管鳞状上皮，并促进过敏原深入食管粘膜，从而增加免疫系统的过敏原暴露并诱导或加重EoE。进行包括PPI在内的酸抑制剂的施用以增强食管粘膜的屏障功能并减少过敏原的暴露。除了对酸分泌的作用外，PPIs还被报道具有免疫抑制作用，特别是Th2型反应。PPI给药直接抑制IL-4和IL-13诱导的嗜酸性粒细胞趋化蛋白3的产生，这也在相关研究中证实。因此，PPI通常是为食管嗜酸性粒细胞浸润病例选择的第一种治疗方法，特别是考虑有较低水平的不良反应时。
3.4免疫抑制剂治疗
糖皮质激素给药是EoE的标准治疗选择，摄入活性药物如氟替卡松和布地奈德是一种有效的选择。然而，即使达到缓解后中断治疗也可能加剧疾病活动并引起恶化。口腔念珠菌病也是局部糖皮质激素摄入治疗的不良反应。单克隆抗体给药的有效性靶向肿瘤坏死因子α，IgE和IL-5和IL-13被检测发现，IL-5和IL-13的中和抗体有一些有益效果，其中IL-13抗体的作用显示出优异。
4.小结
EOE作为近年来引起广泛重视的慢性炎症性食管疾病，许多临床医生缺乏足够的认识，易于漏诊和误诊。国内关于EOE的研究才刚刚开始，其发病机制尚不明确，诊断也存在一定困难，食物及药物治疗EOE的临床试验证据仍需要大样本的实验来研究。关于EOE的发病机制、诊断、治疗等领域仍需要研究者探索。
参考文献
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[2] Furuta K, Adachi K, Aimi M, et al: Case-control study of association of eosinophilic gastrointestinal disorders with Helicobacter pylori infection in Japan. J Clin Biochem Nutr 2013; 53: 60–62.
[3] Dellon ES, Rusin S, Gebhart JH, et al: Utility of a noninvasive serum biomarker panel for
diagnosis and monitoring of eosinophilic esophagitis: a prospective study. Am J Gastroenterol
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[4 ]Liacouras CA, Furuta GT, Hirano I, et al: Eosinophilic esophagitis: updated consensus
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21–22.
[5 ]Blanchard C, Wang N, Stringer KF, et al: Eotaxin-3 and a uniquely conserved gene-expression
profile in eosinophilic esophagitis. J Clin Invest 2006; 116: 536–547.
[6 ]Wen T, Stucke EM, Grotjan TM, et al: Molecular diagnosis of eosinophilic esophagitis by gene expression profiling. Gastroenterology 2013; 145: 1289–1299.
[7] Wolf WA, Jerath MR, Sperry SL, et al: Dietary elimination therapy is an effective option for
adults with eosinophilic esophagitis. Clin Gastroenterol Hepatol 2014; 12(8): 1272–1279.
通讯作者：王学红，E-mail:lindawang0710@hotmail.com
论文作者:张红艳1 王学红2
论文发表刊物:《医师在线》2017年3月下第6期
论文发表时间:2017/5/18
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