蔡银链 徐玲 许朝祥
（福建医科大学附属第二医院心内科 福建泉州 362000）
【摘要】目的：研究慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染的冠心病（CHD）患者使用他汀类药物的安全性。方法：以冠状动脉造影证实为冠心病且服用他汀类药物的470例患者为研究对象，依据乙型肝炎病毒表面抗原（HBSAg）结果分为HBV感染组和非感染组，感染组用荧光定量PCR法定量检测HBV-DNA.随访6个月复查相关指标进行比较。结果：470例冠心病患者中，伴HBV感染74例，感染组与非感染组应用他汀治疗6个月后，各项生化指标没有明显差异；感染组治疗前后HBV-DNA变化也没有达到统计学差异。结论：慢性HBV感染的冠心病患者服用他汀类药物的安全性和耐受性良好。
【关键词】冠心病;他汀;乙型肝炎病毒
【中图分类号】R453 【文献标识码】A 【文章编号】1007-8231（2015）14-0014-03
20年来循证医学的证据充分显示他汀类药物在高胆固醇血症和动脉粥样硬化性疾病的治疗地位，已被广泛应用于冠心病一级和二级预防。其主要不良反应之一为肝酶升高，因此在原有肝脏疾病的患者中他汀应用的安全性备受关注。据世界卫生组织报道，全球约20亿人曾感染过乙型肝炎病毒（HBV），其中3.5亿人为慢性HBV感染者，我国属HBV感染高流行区，发病人数众多[1]。对于HBsAg阳性的冠心病患者服用他汀类药物对肝脏转氨酶水平及HBV-DNA的影响如何，国内外文献报道较少，本文旨在探讨这一特殊人群应用他汀的安全性。
1.对象与方法
1.1 对象
选择2010年10月～2011年9月我院心内科经冠状动脉造影检查确诊为冠心病且服他汀药物患者470例，男287例，女183 例，平均年龄(62.12 ±13.54)岁。其中急性心肌梗死105例，不稳定型心绞痛161例，稳定型心绞痛204例。所有病例除外急性肝炎、肝硬化、肝癌和胆道疾病。根据HBSAg定性将研究对象分为HBV感染组及非感染组。
1.2 方法
1.2.1所有患者均于介入术前行肝功能检查及HbsAg定性分析，HbsAg阳性者进行HBV-DNA荧光定量分析。
1.2.2 HBV-DNA定量分析 采用美国ABI PE7300型荧光定量PCR法，药盒由深圳匹基生物工程有限公司提供。HBV-DNA下限为1×103拷贝/ml。HBV-DNA＞1×103拷贝/ml定义为HBV感染患者。
1.2.3患者药物治疗情况及随访 所有患者均应用他汀类药物（阿托伐他汀20mg/d、辛伐他汀20mg/d、洛伐他汀40mg/d、普伐他汀40mg/d），并于他汀治疗6个月后复查肝功能，HBV感染患者进一步复查HBV DNA定量分析。
1.3 统计学处理
采用SPSS13.0统计软件包进行统计学处理。计量资料以 表示，HBV DNA定量拷贝数予对数转化成正态分布数据进行分析。两组之间数据比较应用t检验。以P＜0.05为差别有统计学意义。
2.结果
2.1 冠心病服用他汀类药物患者伴有HBV感染组74例(15.74%)，与非感染组之间各项指标的比较均无统计学差异 见表1。
表1 两组各项临床资料的比较
Tab1 Comparison of the clinical data between two groups
HBV：乙型肝炎病毒；FBG：空腹血糖；TC：总胆固醇；TG：甘油三脂；HDL：高密度脂蛋白胆固醇；LDL：低密度脂蛋白胆固醇；AST：谷草转氨酶；ALT：谷丙转氨酶。
2.3 HBV感染组他汀治疗前后转氨酶和HBV DNA定量分析的比较无统计学差异 见表3。
3.讨论
众所周知，心血管疾病已成为我国城市及农村人群第一位死亡原因。而他汀类调脂药对减少心血管危险的效益已被多数循证医学证据所证实，早期干预、强化调脂、长期用药是他汀类药物使用的共识。统计资料表明约有0.5～2.0%的病例出现了肝脏转氨酶的升高，并呈现剂量的依赖性[2]。虽然由他汀类药物引起并导致严重肝功能损害的情况罕见，但在慢性肝病的患者中使用他汀的安全性引起人们的普遍关注。Lewis[3]前瞻性评估了慢性肝病和高胆固醇血症患者使用普伐他汀的效果和安全性，该组资料中肝病患者的病因学中非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）占64%、慢性丙型肝炎病毒HCV感染占23%，结果发现在12周时，普伐他汀治疗组平均LDL-C，TC和TG值比安慰剂组显著降低。普伐他汀组(26.4%)和安慰剂组(25.2%)总的不良事件的发生率是相似的，两组最常见的不良事件是头痛，未发现临床上明显的肝毒性。整个试验期间无潜在肝病急性加重的病例。Khorashadi[4]等对他汀类治疗慢性HCV感染并高胆固醇血症患者的安全性进行研究，12个月期间评估166例HCV接受他汀类、332例HCV不接受他汀类和332例无HCV接受他汀类患者的他汀肝毒性生化证据，发现HCV阳性与他汀肝毒性生化证据无关，认为他汀治疗慢性HCV感染并高胆固醇血症患者是安全的。国外其它研究也发现他汀类药物用于慢性HCV感染、非酒精性脂肪肝患者是安全、有效的[5][6]。另有一项研究甚至发现，他汀类药物除普伐他汀外还可以抑制HCV病毒的复制，其抗HCV病毒活性与细胞毒素作用无关，不会杀死寄主细胞；也不是经由直接抑制HMG-CoA影响胆固醇合成而来。它们可能替代病毒唑与干扰素联合的疗法使用来治疗HCV[7]。但对于HBV 感染人群他汀类药物的肝脏安全性国内外临床研究报道尚少。
根据慢性乙型肝炎防治指南[1]定义：既往有乙型肝炎病史或HBsAg阳性超过6个月，现HBsAg和（或）HBV DNA仍为阳性者，可诊断为慢性HBV感染。2006年全国乙型肝炎流行病学调查表明，我国现有的慢性HBV感染者约9300万人[8]。由此可见在我国对于慢性HBV感染患者他汀应用的安全性研究尤为重要。目前文献资料对此褒贬不一，国内文献报道一例乙肝患者经皮冠状动脉腔内成形术及支架植入术后，应用阿托伐他汀20mg/d，三个月患者出现乏力、纳差、尿黄症状，实验室检查发现转氨酶及HBV-DNA水平显著升高即乙型肝炎复发的报告[7]。Goldstein等也认为他汀类药物具有的免疫调节作用可能对人类起双刃剑的作用，尤其是老年人。在人免疫缺陷病毒、乙型肝炎等病毒感染方面有其不利的一面。HBV感染可导致肝细胞脂肪变性，导致肝细胞色素P450(CYP)3A4活性降低，作为主要经细胞色素P450代谢的他汀类药物理论上有可能加剧肝损害。细胞色素P450代谢异常是药物性肝损伤主要的发病机制之一，冠心病患者往往联用多种经细胞色素P450代谢的药物如他汀、氯吡格雷，非二氢吡啶类钙拮抗剂，血管紧张素II受体拮抗剂等，这些药物联合应用时会产生CYP3A4或CYP2C8/9的竞争性抑制而影响药物的代谢使不良反应增加，对这一类人群应加强肝功能监测才能提高用药安全性。Bader发现辛伐他汀联用核苷类似物在体外对HepG2.2.15细胞表达的乙型肝炎病毒具有协同的抗病毒效能，其中与恩替卡韦联合应用效果最好。而且联合应用并不增加辛伐他汀副作用。LIN[8]利用肝细胞瘤Hep3B细胞研究发现辛伐他汀能抑制HBSAg分泌，这一作用并非通过阻断丝裂原活化蛋白激酶（Marks）信号途径，而是与影响胆固醇合成有关，该研究认为胆固醇是分泌HBSAg的不可缺乏的物质。本组资料冠心病患者中15.2%合并慢性HBV感染，与非感染组相比肝脏转氨酶及其它生化指标并没有显著差异具有一定的可比性。应用他汀类治疗6个月后两组患者肝脏转氨酶变化没有显著差异，提示在慢性HBV感染患者中应用他汀类药物在近期（6个月）并没有引起肝酶升高，安全性较好。进一步分析慢性HBV感染患者的HBV-DNA定量检测，发现他汀治疗6个月后病毒DNA拷贝数并没有增加，提示在慢性HBV感染者应用的安全性较高。
他汀抑制HBV病毒复制或抑制HBSAg分泌的作用是其类效应或不同药物的独特效应尚不清楚，本资料仅调查了慢性HBV感染的冠心病患者服用他汀类药物的随访情况，初步证实了其安全性，但例数偏少，未能将不同种类他汀进行比较，亦未能发现他汀抑制HBV DNA复制的证据，进一步扩大样本量、延长随访时间可能得出更为明确的结论。
表3 HBV感染组他汀治疗前后肝酶及HBV DNA定量分析的比较
Tab3 Comparison of HBV DNA and transaminase after taking statins in HBV group
AST：谷草转氨酶；ALT：谷丙转氨酶；Lg(HBV DNA)：乙肝病毒DNA拷贝数对数转换
【参考文献】
[1]中华医学会肝病学分会、感染病学分会.慢性乙型肝炎防治指南.中华肝脏病杂，2005，13(12):881-891.
[2]中国成人血脂异常防治指南制订联合委员会.中国成人血脂异常防治指南.中华心血管病杂志，2007，35(5):390-419.
[3]陈虹，李岩.阿托伐他汀诱发乙型肝炎复发[J].药物不良反应杂志，2008，10(3):157.
[4]Khorashadi S，Hasson N K，Cheung RC.Incidence of statinhepatotoxicity in patient s with hepatitis C[J]. Clin Gastroenterol Hepatol，2006，4(7):838-839.
[5]Segarra-Newnham M，Parra D，Martin-Cooper EM. Effectiveness and hepatotoxicity of statins in men seropositive for hepatitis C virus[J].Pharmacotherapy ，2007，27(6):845-851.
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[8]Lin YL，Shiao MS，Mettling C，et al.Cholesterol requirement of hepatitis B surface antigen(HBsAg) secretion.Viroloty，2003 sep 15;34(1):253-260.
论文作者:蔡银链,徐玲,许朝祥
论文发表刊物:《心理医生》2015年14期供稿
论文发表时间:2016/5/3
标签：患者论文; 乙型肝炎论文; 转氨酶论文; 冠心病论文; 类药物论文; 安全性论文; 胆固醇论文; 《心理医生》2015年14期供稿论文;