（1、 黑龙江中医药大学 黑龙江哈尔滨 150040 2、 黑龙江中医药大学附属一院 黑龙江哈尔滨 150040）
[中图分类号] R714.21[文献标识码]A文章编号：
不明原因复发性流产(URSA)，滑胎，中药，免疫疗法，中西医结合辨证治疗复发性流产(RSA)指同一性伴侣连续发生2次或2次以上的自然流产。是常见的妊娠并发症和妇科疑难病症。育龄期妇女的发病率大概1%-3%，约10%-20%的妊娠孕妇会发生复发性流产【1】，且有逐年升高趋势，严重影响了妇女的身心健康。复发性流产病因复杂，临床上排除了明确因素，约30%-40%原因不明，称为不明原因复发性流产(URSA)。现对URSA的中西医研究进展综述如下。
中医学对URSA病因病机的认识
不明原因复发性流产属于中医学“滑胎”，即“数堕胎”。巢元方《诸病源候论》最先提出“数堕胎”并叙述了母体肾虚、气血虚弱病因。滑胎“应期而堕”特点最早见于齐仲甫《女科百问》。而“滑胎”之名首见于吴谦《医宗金鉴·妇科心法要诀》。傅山在《傅青主女科》详述了血热致胎堕。王清任《医林改错》明确论述了瘀血导致滑胎的病机。朱震亨在《格致余论·胎自堕论》认为情志亦可致堕胎。中医认为，肾为先天之本，主封藏、主生殖，胞络系于肾。肾虚，冲任损伤，胎元不固，故屡孕屡堕。脾为后天之本，气血生化之源。若肾精亏虚或脾气亏损，则不能化生气血以养胎载胎，故而流产。肝主条达，情志不畅，气机失调，发为肝郁。肝藏血，主疏泄，肝火内动，肝肾同源，血热耗阴，阴虚血热而动胎、耗胎致胎易堕。瘀血阻滞冲任，新血不生，无以养胎，则胎失所养而易堕。近代医家徐元山【2】认为气血俱虚，冲任损伤而致滑胎。罗元恺【3】提出肾虚，胎元不固导致堕胎。刘云鹏【4】指出滑胎多因脾肾双亏。夏桂成观点为滑胎本质是心肾失交,主要是肾虚。王自平【5】则认为脾肾亏虚、热扰胎动可导致屡孕屡堕。李玉琦【6】阐述“滑胎一病，肾虚受胎不实,冲任不固,不能摄血为其根本病机，但血热为常见诱因，因此需要辩肾虚或是血热。”现代医家主张滑胎与肾虚关系密切，肾虚是滑胎的根本原因。根据现代文献对滑胎的病因病机分析，我们归纳出的主要证型有脾肾两虚型(37. 40%)、肾气亏损型(28. 02%)、气血两虚型(13. 71%)、肾虚血瘀型(12. 43%)【7】。王革新【8】认为肾不系胎，脾失摄养是导致URSA的主要原因。马宝璋【9】阐述URSA的主要病机是心阳气虚，鼓动无力, 血运不畅, 则诸脏受累，运行失司。胞宫上系于心, 日久不解, 则难免胎殒难留。李大金【10】提出肾虚血热是本病的病机，肾气亏虚不能摄胎致胎失所系而堕，血热胎火上炎，迫血妄行而胎动。情志异常亦是滑胎患者必不可少的病因之一，怒伤肝，肝郁化火，热扰冲任；忧思积念，阴血暗耗，心肾不交，冲任血虚；思伤脾，脾气虚冲任不固；恐伤肾，肾虚冲任不固均可导致滑胎【11】。
西医学对URSA发病机理的认识
1、T淋巴细胞与URSA
在URSA患者的外周血及蜕膜中，T淋巴细胞的独特亚群CD4+CD25+T淋巴细胞及CD4+/CD8+的比值均明显降低【12】。外周血Foxp3的低表达可能导致CD4+CD25+T淋巴细胞的表达下降而发生URSA【13】。未致敏的CD4+T细胞可通过TGF-β诱导分化成Treg或Th17细胞两个亚型，关键因子IL-6可完全抑制TGF-β诱导分化成Treg细胞，促使向Th17细胞分化【14】。URSA患者的TGF-β表达降低。IL-17和IL-6的高分泌、Th17细胞增加及Treg细胞降低可能是导致URSA的重要原因【15】。CD4+T细胞的两个亚群Thl/Th2细胞因子的平衡失调，Th2向Thl偏离时引起免疫应答异常而发生URSA【16】。Toll样受体(TLR)中的TLR4可促使Thl分泌过多，引发Thl/Th2平衡失调而致URSA【17】。外周血及蜕膜中肿瘤坏死因子及干扰素显著增加、IL-10明显减少导致URSA；IL-12通过促进Thl同时抑制Th2的释放进而引起RSA。然而Th2细胞因子的过度表达也会导致自然流产的发生【18】。孕妇外周血或蜕膜中胸腺基质淋巴细胞生成素（TSLP）的表达异常，影响树突状细胞（DC）的激活和成熟可导致妊娠免疫耐受失调而引发流产【19。
2、人类白细胞抗原与URSA
在URSA患者的绒毛滋养细胞中HLA-I类抗原HLA-G1与HLA-G3呈低表达，印证了HLA-G的降低与反复自然流产有相关。人类白细胞抗原(HLA)主要通过母体特异性HLA位点和母胎双方HLA-Ⅱ类抗原特别是HLA-DQ抗原相容性增大导致URSA【20】。在同种异体免疫，一些父方的HLA升高可能会通过抑制抗独特型抗体(Ab2)、抗父方细胞毒抗体(APCA)及混合淋巴细胞反应封闭抗体(MLR-Bf)的表达，引起URSA【21】。
3、NK细胞与URSA
URSA患者子宫蜕膜中NK细胞含量无差异，但CD56+CD16+NK细胞（对胚胎起免疫杀伤和排斥作用）亚群显著增高，CD56+CD16-NK细胞（对胚胎起免疫防护和营养作用）两个亚群明显下降【22】。外周血和子宫的NK细胞一旦被激活，将发挥细胞毒性导致免疫耐受机制被破坏而引发URSA【23】。有临床研究发现，在RSA妇女的外周血NK细胞中，CD56+、CD16+和CD3+细胞百分率增加明显，尤其CD56+活性比正常妇女显著升高。
4、其他因素与URSA
4.1、EGF及VEGF与URSA
胎盘血管增生平衡和胎儿血液供应不足是发生URSA的重要原因。血清中表皮生长因子(EGF)与表皮生长因子受体(EGFR)的结合对胚胎分化与妊娠维持具有重要意义，是胎盘生长及胎儿发育的必要生长因子。研究证实URSA患者的EGF呈低表达。在胚胎着床过程中，血管内皮生长因子（VEGF）可促进血管的生长且调节胎盘的生长发育【24】。研究提示URSA患者的VEGF表达明显降低【25】。可溶性血管内皮生长因子受体（sFlt）是VEGF的受体之一，两者相拮抗，结合后可抑制VEGF的生物学活性【26】。研究发现RSA患者的sFlt-1呈高表达。
4.2、相关激素水平与URSA
将URSA患者与因男方因素行IVF治疗并已妊娠的患者的基础内分泌资料进行对照研究，结果提示只有雌二醇（E2）差异有统计学意义，可能存在的卵巢功能早期衰退，是URSA的重要病因之一【27】。研究发现URSA患者的游离睾酮指数(FTI)值显著增高，高FTI可能是部分URSA发生的重要原因【28】。
4.3、精神心理因素与URSA
RSA患者的外周血淋巴细胞亚群的变化随着患者焦虑、抑郁情绪程度而加重，CD4+/CD8+比值及CD56+、CD16+、NK细胞含量明显增高，提示患者的情绪因素影响机体的细胞免疫功能，也是引起RSA的重要原因【29】。
中医学对URSA的治疗
古代医家昝殷在《经效产宝》指出安胎应辨明胎病与母病，母病治母，胎病安胎，方可使母愈胎安。《女科百问》首创补肾安胎良方-杜仲丸来预防滑胎。张景岳强调辨证分经论治以安胎，提出“预培其损”的预防性治疗，当补益气血，给予胎元饮、芍药当归汤、泰山磐石散保胎。朱丹溪予“白术汤下黄芩末”以清热补气血安胎治疗滑胎。张景岳提出以清热安胎为大法，根据血热原因，若脾气虚予四圣散，肝肾虚予凉胎饮，肝脾虚予固胎煎。王清任认为安胎之法一味补虚未必有效，应针对病因，若宫内有瘀血，应活血化瘀以防治本病。张锡纯《医学衷中参西录》认为防治滑胎予“寿胎丸”以补肾是关键。现代医家王革新【8】治疗URSA采用加味安奠二天汤（组成：党参，熟地，山药，山茱萸，枸杞子，女贞子，杜仲，炒白术，炒扁豆，甘草等）以补肾健脾、益气养血、调理冲任，获得了较好的保胎效果。马宝璋【9】治疗URSA患者以补心温阳、固冲安胎，自创养心安胎饮加减(柏子仁、酸枣仁、远志、五味子、菟丝子、桑寄生、川续断、茯苓、桂枝、杜仲、炙甘草等)取得了显著成效。李大金【10】治疗上主张补肾清热安胎，重用清热安胎药，自制保胎方(药物：菟丝子、杜仲、续断、桑寄生、党参、炒白芍、炒白术、苏梗、黄芩)，重用黄芩18g以清热安胎，可提高URSA患者再次妊娠的成功率。在运用补肾固冲、养血益气调冲任等中药外，根据滑胎患者不同的临床心理症状酌情给予安神中药治疗，取得一定的疗效【11】。研究证实针灸对免疫系统机能有提高的调整功能【30】。郭玉霞等【31】研究证实选用调冲任、补肝肾、益脾胃功效的针灸（选穴：肾俞、气海、关元、三阴交、足三里、大赫），治疗URSA患者可降低流产发生率。
西医学对URSA的治疗
治疗同种免疫型URSA患者可进行小剂量-短疗程的个体化淋巴细胞主动免疫疗法，丈夫或无关第三健康个体的淋巴细胞作为免疫原，孕前主动免疫2次为一个疗程, 孕后再主动免疫一个疗程，每次免疫淋巴细胞总数为20～30×106。治疗期间应检测血小板激活状态及高凝状态，并根据相应指标配合抗血小板聚集（阿司匹林）和抗凝（低分子肝素）进行联合治疗【32】。妊娠成功率可达72％～86％，但部分患者治疗后可有素沉着、瘙痒或硬结不良反应。根据促炎/抗炎细胞平衡概念，治疗URSA患者可通过肿瘤坏死因子-α(TNF-α)拮抗剂、粒细胞集落刺激因子(G-CSF)等抑制“过度的免疫反应”来进行免疫调节。RSA患者应用低分子肝素（LMWH）联合静脉用丙种球蛋白（IVIG）或TNF-α及IVIG的胎儿安全出生率明显优于单独使用LMWH【33】。URSA患者给予重组人粒细胞集落刺激因子(G-CSF)皮下注射治疗，胎儿安全出生率明显较高【34】。无论TNF-α拮抗剂还是G-CSF，虽可提高URSA患者的妊娠结局，其疗效及安全性仍需大量实验来证明。URSA患者因多次流产不育承受着社会、家庭等各方面的压力，给患者造成了严重的紧张、焦虑等不良心理负担，对妊娠结局产生较大影响，因此心理干预治疗显得尤其的重要。对URSA患者进行放松疗法、音乐疗法、认知法等心理干预，研究证实对妊娠结局有一定的改善作用【35】。心理干预能有效改善患者的恐惧、悲观心理，提高了临床疗效【36】。中西医结合辩证对URSA的治疗
中西医结合辨证治疗是指对疾病进行中医辩证论治配合西医调节母胎来治疗疾病的方法，是被广泛证实的、有效可行的临床治疗方法。李大金等【37】主张使用清热利湿、养血(或益肾)活血等中药联合小剂量淋巴细胞主动免疫疗法治疗免疫型URSA，获得较好的临床疗效。韩永梅【38】运用寿胎丸(有补肾健脾、活血化瘀之效) 配合主动免疫治疗URSA，治疗后妊娠成功率高达95%，成效明显。刘娟等【39】通过临床对比观察发现补肾活血中药联合淋巴细胞主动免疫治疗，对反复流产患者的保胎成功率有显著提升作用。我们通过对比研究发现应用“助孕宁I号方”（菟丝子、川续断、桑寄生、阿胶、黄芪、党参、丹参）合地屈孕酮可提高血清孕酮(P)、绒毛膜促性腺激素(β-HCG)等激素，显著提高血清中Th2辅助细胞因子IL-10的水平，并在一定程度上降低TNF-α的水平，扭转Thl/Th2偏移水平，将Thl细胞因子占主导的不利状态转化为有利于维持妊娠的Th2细胞因子占主导的良好状态,从而改善妊娠微环境，同时显著改善RSA患者肾阳虚和肾阴虚症候，提高新生儿活产率，对URSA有明显的治疗作用【40】。通过临床对照研究，我们也发现针刺（选穴：足三里、肾俞、三阴交、关元、气海）结合主动免疫治疗免疫型RSA患者后，其外周血中CD4+细胞数量、CD4+/CD8+细胞比值及NK细胞数量显著降低，CD8+细胞数量显著增高，进而提高了免疫型RSA患者的妊娠效率【41】。由此可发现相比单纯运用西药治疗，中西医结合辨证治疗URSA效果更显著，为临床治疗URSA提供了新依据。
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作者简介：叶文娇（1990-），女，2013级中医妇科学，硕士研究生。
*通讯作者：冯晓玲（1969-），女，教授、主任医师，研究方向：复发性流产。
收稿日期：2015-10-14
论文作者:叶文娇1冯晓玲2
论文发表刊物:《健康文摘》2015年12期
论文发表时间:2016/4/26
标签：患者论文; 免疫论文; 细胞论文; 复发性论文; 淋巴细胞论文; 安胎论文; 原因论文; 《健康文摘》2015年12期论文;