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【摘 要】目的：对抗抑郁症新药米氮平的合成工艺进行研究。方法：将药物合成的理论与实践相联系。并根据理论，进行对两种米氮平药物的合成工艺研究，其一，为以扁桃酸为起始原料，再进行合成米氮平药物的合成工艺，其总收率为12.4%；其二，为以苯甲酰甲酸钾酯为起始原料，再进行合成米氮平药物的合成工艺，其总收率为23.8%。结果：以扁桃酸为起始原料，与以苯甲酰甲酸甲酯为起始原料，进行米氮平的合成，都能够达到合成药物的目的。且以苯甲酰甲酸甲酯为起始原料的合成方法，具有较高的效率。结论：米氮平的合成方法有两种，而这两种合成工艺，都能够达到合成米氮平药物的作用，但以苯甲酰甲酸甲酯为起始原料，进行合成米氮平药物，具有更好的效果。此外，在经过相关合成工程中的优化后，米氮平的合成工艺也有了改善，改善后，不仅能够节省合成的成本，也使操作更为简便，以此，也可以将该合成工艺（以苯甲酰甲酸甲酯为起始原料），进行广泛的推广。
【关键词】米氮平；抗抑郁药；合成工艺
抑郁症，是一种情感上的心理疾病。该病的表现形式一般以情绪低落为主。在医疗人员进一步对该类人员的研究中，发现患者的大脑中，一般存在生物胺不稳定的现象，有的患者大脑中非常缺乏生物胺，也有的患者大脑中相对缺乏该物质。由于生物胺的不足，也会导致患者的思维、心理、意识等精神层面上的表现较为低迷。现代医学任务，抑郁症患者，是与遗传因素、环境因素、心理因素等有着密切关系的。传统的抑郁症治疗药物有，单胺氧化酶抑制剂，该药物具有一定的副作用，因此，该药物并没有被广泛的推广及应用。米氮平药物，是一种治疗抑郁症的新药，其具有独特的药理学特质，并对心境恶劣、发作性短暂抑郁症、季节性情感障碍等有较好的治疗效果。此外，还具有耐受性良好的特点。当前，该药物也被广泛的应用于临床中，对抑郁症的治疗。本文对该药物的合成工艺进行说明，相关制备过程如下。
1.米氮平的合成路线的设计与选择
根据文献报道，米氮平的合成均是先以不同的起始原料制得1-(3-羟甲基吡啶-2-基)-2-苯基4-甲基哌嗪，进而以浓硫酸催化环合得到。
2.扁桃酸乙酶的合成工艺研究
文献报道的中间体是由扁桃酸与乙醇的酯化反应制得，其收率可达90%以上。本文做了两项改进:文献中是将浓盐酸滴入氯化钠固体而产生的氯化氢气体导入反应器内，实际操作中发现反应不能进行完全，且操作较麻烦。曾经尝试将浓硫酸滴入浓盐酸中，结果无明显改善。后来尝试向反应液中滴加催化量的浓硫酸用于催化该酯化反应，结果发现回流1小时后反应即完成,操作也非常简便,收率与文献相当。原文献是减压蒸馏收集144~145℃/16mmHg的馏分，经尝试将得到的粗油加入少量的甲苯带水除去残存的微量水,得到的油状物直接用于下一步反应，结果发现对下步反应没有影响。
3.-苯基-3-哌酮的合成工艺研究
文献报道:用a-氯代苯乙酸乙酯与乙二胺反应，乙醇钠作催化剂，实验发现产品中杂质较多，分析可能是由于乙醇钠的碱性太强导致;又尝，试文献中，加入过量的乙二胺，既作反应物，又起催化作用，但实际操作中发现，过量的乙二胺很难除去，影响产品的纯度,对下一步反应的收率也有影响。因此对原料的投料比进行了工艺研究，用碳酸钠代替乙醇钠，碘化钠作催化剂，回流6小时，减压蒸出溶剂乙醇,即得黄色固体，用丙酮做重结晶。同时本文就此粗品的纯度对下一步反应的影响进行了工艺研究。
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3.重要的中间体制备工艺
3.1扁桃酸乙酷的制备
向50mL圜底瓶中，加入扁桃酸5g60.033mol),无水乙醇20mL(0.343mol),搅拌溶解后，滴入液硫酸21mL(0.036mol),回流反虚1小肘。减压缩出大部分穃剤,冷却，将残余物倾入25mL碎冰中,用砲和的矿酸纳水溶液调pH-8,用二甲烷萃取(10mLX3),用砲和食益水洗涤有机居，无水硫酸镁干燥。滤除干燥剂，依缩，向残留物中加入10 mL甲苹共沸帯水，以除去六品中残存的微量水，最终的声品カ淡黄色油状物5.6g,收率94.6%。
3.2.a-氯代苯乙酸乙酶的制备
向50mL圆底瓶中，加入中间体3 10g(0.056mol),冷却下滴加氯化亚砜7.1mL(0.099mol),回流反应1小时，冷却后，将反应液倾入50mL冰水中，室温下搅拌0.5小时，用饱和的碳酸钠水溶液调pH=7~8,用乙酸乙酯萃取(15mLX3)，并用饱和食盐水洗涤有机层，无水硫酸镁干燥。滤除干燥剂，减压浓缩，向残留物中加入10mL甲苯共沸带水，以除去产品中残存的微量水，最终的产品为无色油状物10.5g,收率95.2%。
3.3(3-羧基吡啶 2-基)-2-苯基-4甲基哌嗪的合成工艺研究
中间体在碱性条件下水解，乙醇作溶剂，于100℃反应25小时。在实际操作中发现，需要35~40小时才能反应完全，经尝试用正丁醇代替乙醇作溶剂,于140℃反应16小时即可使反应完全。对重结晶溶剂的选择，文献报道用乙醇为溶剂进行重结晶,实际中操作发现没有结晶析出，后尝试将粗油中加入乙醚，冰浴冷却下搅拌1小时，即有白色固体析出，收率56.9%。
4.讨论
4.1抗抑郁症药物的研究进展
抗抑郁剂的革命最初开始于药理学上的“脏药”，即作用于多种受体系统的药物，进一步的变革旨在选择具有单-药理学机制的药物，目前获得的药物虽然也是具有多种药理学作用,但在保持甚至增强临床疗效的同时也减少了非预期的效应,在这种情况下,双重作用的抗抑郁药开始崭露头角，并且显示出明显的疗效。各种抗抑郁药的不良反应的差异与它们对于各种神经受体系统的作用直接相关。寻求-~种理想的抗抑郁药物就是要保留那些临床疗效所必需的受体作用同时避免那些导致不良反应的受体作用。
本文选择对两条药物的合成路线进行研究，以扁桃酸进行合成为起始原料进行药物的合成，与以苯甲酰甲酸钾酯为起始原料进行药物合成，都能够达到合成药物的效果。在合成过程中，两种方法都是以先合成中间体1-甲基-3-苯基哌嗪，再与2-氯-3-氰基吡啶缩合后，水解、还原过程，最后制得米氮平药物。
4.2米氮平的合成工艺选择
在选择以扁桃酸为起始原料进行米氮平的合成制备过程中，需要7步反应，最终才能制备出米氮平药物；选择苯甲酰甲酸钾酯为起始原料，需要5步反应后，能够制备出米氮平药物。制备结果中，以扁桃酸为起始原料的制过程中，总收率达到12.4,%，这比资料记载中的总收率略高，资料记载中的总收率为11.26%。以苯甲酰甲酸钾酯为起始原料进行米氮平的制备过程中，总收率为23.8%，而资料记载中，该起始原料的总收率为3.37%。
综上所述，米氮平的两种合成制备工艺中，都能够达到制备米氮平药物的目的。但以扁桃酸为起始原料进行米氮平的合成制备，存在合成制备过程长，制备总收率较小的现象。而选择以苯甲酰甲酸钾酯为起始原料，进行米氮平的合成制备，不仅能够达到制备米氮平的目的，同时也能够有较好的制备总收率。此外，以苯甲酰甲酸钾酯为起始原料，还存在制备过程短的优势。综合考虑过程中，以苯甲酰甲酸钾酯为起始原料，进行米氮平的制备较为符合制备的经济性，与效率性。且以苯甲酰甲酸钾酯为起始原料，进行米氮平的制备，也较为适合工业化米氮平药物的大批量生产。
参考文献
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论文作者:冯国光
论文发表刊物:《健康世界》2019年第10期
论文发表时间:2019/10/30
标签：收率论文; 药物论文; 原料论文; 扁桃论文; 甲酸论文; 工艺论文; 乙醇论文; 《健康世界》2019年第10期论文;