关键词：小分子拮抗剂；特应性皮炎；临床应用；研究进展
特应性皮炎( atopic dermatitis，AD) 是由活化的Th2型淋巴细胞、嗜酸性粒细胞和肥大细胞之间复杂的相互作用，导致的以炎性细胞浸润为基本特征的慢性复发性皮肤病[1]。在过去的30年中，AD在儿童中的发病率为15%～30%，成人为2%～10%。而在工业化国家中，AD发病率则增加2～3倍，在儿童中，AD前6个月的发病率为45%，前12个月为60%，在5岁以前发病率为85%[2]。AD发病机制复杂，主要涉及遗传、免疫异常、神经免疫因素、皮肤屏障功能障碍等方面。临床表现为湿疹样变，包括急性(渗出、结痂、水疱或丘疹，红斑)，亚急性(局限性皮肤增厚和斑块)、慢性(苔藓，色素沉着)等形式。临床治疗主要的外用药物包括皮质类固醇和钙调磷酸酶抑制剂。其他的治疗方法包括外用和口服抗生素，光疗和全身免疫抑制剂。但现阶段AD的治疗药物往往存在许多局限性，且对中重度AD患者疗效不理想。随着近年来对AD发病机制研究的深入，用于治疗AD的众多新型小分子拮抗剂被研究者发掘，本文将对这些小分子拮抗剂研究进展进行综述。
1.磷酸二酯酶4抑制剂 环核苷酸磷酸二酯酶(PDE)是在炎症细胞和免疫细胞中水解环磷腺苷(cAMP)的唯一途径。而PDE4在角质形成细胞、免疫及神经细胞中是PDE存在的主要形式。与非特异正常人或过敏性接触性皮炎患者相比，AD患者外周血白细胞内cAMP水平降低，PDE活性升高，T细胞内PDE4A 和PDE4B2的mRNA水平增高[3]。这种PDE4 异常似乎是特应性疾病的一般特征，也见于变应性鼻炎或哮喘患者[4]。PDE4活性异常的临床后果包括组胺释放和IgE合成升高[5]。因此PDE4也成为一种治疗AD的有效靶点。PDE4抑制剂通过提高细胞内cAMP的浓度，抑制白细胞介素和TNF-a、IFN-γ释放，使组胺及IgE释放正常化，从而达到有效的免疫抑制作用[6]。新型PDE4抑制药物Crisaborole(Eucrisa)软膏已经于2016年12月获得FDA 批准用于2岁以上的AD患者的局部使用。Crisaborole作为含硼的小分子化合物，可以更好地穿透皮肤，减轻炎症，缓解皮肤瘙痒，耐受性好。在其Ⅲ期临床试验中，risaborole软膏2次/d用于1016名2岁以上轻度至中度AD患者，用药第8天时Crisaborole软膏组在研究者静态整体评估(ISGA)评分、特应性皮炎严重程度指数(ADSI)和临床体征等方面出现了统计学意义上的改善。最常见的不良反应是约4.4%的患者使用部位有疼痛感，而在使用他克莫司软膏的患者中这种疼痛感的发生率则高达20%～58%。且Crisaborole软膏并没有发生血管扩张和皮肤萎缩等副作用，因此可作为他克莫司的替代疗法[7]。
2.JAK抑制剂 JAK-STAT是近年来新发现的一条与细胞因子密切相关的细胞内信号传导通路，参与细胞的增殖、分化、凋亡以及免疫调节等许多重要的生物学过程，对炎性细胞因子和不同生长因子的下游信号传导十分关键[8]。AD的发病机制复杂，包括JAK-STAT信号通路的下游细胞因子如IL-4、IL-5、IL-13等驱动的Th2型免疫应答[9]。Tofacitinib是一种小分子，能通过抑制JAK1和JAK3阻碍其通路下游的IL-4和IL-13依赖性TH2免疫应答。一项成人试验显示在6例重度AD患者中(这些患者以往不能接受包括全身用药在内的所有常规治疗)，给予Tofacitinib 5mg/d口服，持续4周结果示AD的SCORAD指数下降66.6%，瘙痒程度和睡眠缺失评分下降69. 9%[10]。Ⅱ期临床试验数据示，2次/d使用2%Tofacitinib软膏治疗69例轻度至中度AD患者，4周时湿疹面积和严重程度指数(EASI)下降81.7%，提示JAK抑制剂外用也可以抑制特应性皮炎的发病及进展[11]。长期使用的主要不良反应是感染、血生化改变、腹泻和罕见的淋巴瘤[12]。
3.Th2细胞趋化因子受体同源分子拮抗剂 前列腺素D2(PGD2)与长期炎症和特应性疾病有关，特别是哮喘、鼻炎、结膜炎和AD等过敏性疾病[13]。在急性过敏反应期间，肥大细胞、树突状细胞和Th2细胞释放大量PGD2到气道和皮肤。PGD2与Th2细胞趋化因子受体同源分子(CRTH2)结合会激活和诱导嗜酸性粒细胞、嗜碱性细胞和Th2 细胞的趋化作用[14]。因CRTH2与PGD2的相互作用在变应原诱导过敏性炎症靶组织的Th2细胞募集中起关键作用，因此提示拮抗CRTH2和PGD2结合的化合物在治疗过敏性疾病中有效。Q30及Fevipiprant均可通过拮抗CRTH2受体，降低Th2型反应。遗憾的是用于外用的Q30霜剂及用于口服的Fevipiprant均没有公开的临床数据，疗效未知。
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参考文献
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论文作者:刘岳峰，刘红辉，胡建华，孙德贵
论文发表刊物:《医师在线》2020年7期
论文发表时间:2020/4/21
标签：细胞论文; 患者论文; 拮抗剂论文; 软膏论文; 分子论文; 免疫论文; 性皮炎论文; 《医师在线》2020年7期论文;