【摘要】：目的：收集调查近期广州市荔湾区山顶社区卫生服务站关于抗高血压类药物的处方，分析统计门诊患者的降压治疗中联合用药情况，对抗高血压类药物的联合用药是否合理进行综合评价。方法：随机抽查2012年9月-2013年3月半年内650张门诊处方，对其中134张诊断为高血压的处方进行统计分析，从而判断联合用药的合理性。结果：进行分析的134张处方中单一用药29张，占21.64%，二联用药64张，占47.77%，三联用药33张，占24.63%,四联以上用药8张，占5.97%。其中二联用药处方占比例最大，而二联用药中，血管紧张素Ⅱ受体拮抗药（ARB）联合β-受体阻断药(β-RB)的处方就有19张，占二联用药处方的29.69%,其次是钙拮抗药（CCB）联合血管紧张素Ⅱ受体拮抗药（ARB）的处方有17张，占28.12%，三联用药中，钙拮抗药（CCB）+血管紧张素Ⅱ受体拮抗药（ARB）/血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）+β受体阻断药(β-RB)的联合用药处方最多，占三联用药处方的45.45%。另外，复方制剂的使用也占了一定的比例，有39张处方有涉及到复方制剂，占29.11%。结论：规范化联合用药是提高社区高血压控制率的保障，对血压控制率最低的低危层患者应加强综合管理。药师要加强处方审核，以提高抗高血压药物联合使用的合理性。
【关键词】：高血压用药；处方分析；联合用药；合理用药
1前言
高血压是以体循环动脉压增高为主要表现的临床综合征, 是我国人群心脑血管疾病的主要危险因素。高血压的全球发病率已高达 31.3%, 约有 6.9 亿人的生命健康正在遭受这种疾病的威胁。高血压是一种多因素疾病,涉及多种发病机理,,常与血脂异常、胰岛素抵抗、糖尿病、超体质量或肥胖等并存,引起心、脑、肾等重要靶器官损害,且与脑卒中、冠心病、肾病等心血管事件密切相关[1]。血压控制达标是降压治疗策略的核心。由于高血压是多因素疾病,涉及遗传与环境因素的综合作用, 肾素-血管紧张素-醛固酮系统、交感神经系统、体液容量系统、细胞膜离子转运系统等参与其发生、发展,单一降压药物只能针对其中一种机制进行调整,故疗效不佳。
大量临床研究结果显示半数甚至更多患者需两种或更多的药物才能达到目标血压[1]。大量研究表明,单一降压药物治疗达标者不到1/3。因此,对单一降压药物治疗不能满意控制血压,或血压较高的中、重度高血压患者,应联合应用降压药物。目前常用的降压药物包括钙通道阻滞剂（CCB）、血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）、血管紧张素Ⅱ受体拮抗药（ARB）、β-受体阻断药（β-RB）、利尿降压药（D）和复方制剂(F)。临床上多采用两种或多种抗高血压药物联合使用来提高抗高血压药物的降压疗效且降低其不良反应。这就使得降压药物联合治疗才是根本。国内外高血压防治指南中均提出了联合治疗的需要和价值,联合用药已成为血压控制达标的重要原则和基本策略。
2资料与方法
2.1 资料来源
2012年9月-2013年3月半年内广州市荔湾区山顶社区卫生服务站关于抗高血压类药物的处方134例，联合两种或以上降压药物治疗其中男51例，女83例，年龄在35-92岁，平均年龄为65.8。还通过一些专业期刊和国家基本药物目录的治疗指南，对高血压降压治疗中联合用药有初步认识并提出高血压联合用药的重要性，更好地指导高血压病人合理的联合用药
2.2 研究方法
统计出含有降压药的处方数，计算所占比例；单一用药和联合用药的处方数，计算所占比例；各年龄段和不同性别使用降压药的处方数及各自所占比例，分析其规律；统计联合用药中二联用药、三联用药、四联以上用药的处方数，抗高血压药物联用情况并分析其是否合理。
3 结果
3.1 基本情况
3.1.1 降压药处方占总处方数的百分比
本次调查的处方总数为650张，含降压药的处方为134张，占总处方数20.62％。
3.1.2 降压药处方中男女患者比例
本次调查的134张降压药处方中，男性患者处方51张，占降压药总处方数的38.06％。女性患者处方83张，占降压药总处方数的61.94％。
3.1.3 降压药处方中单一用药和各联合用药的使用比例
单一用药处方29张，占21.64%，二联用药处方64张，占47.76%，三联用药处方33张，占24.63%，四联以上用药处方8张，占5.97%。如下图1：
图1
3.1.4 降压药在不同年龄段患者中的使用比例
患者平均年龄为65.8，主要表现在中老年人。见下表1
表1
3.2 降压药物联合使用情况
本次调查的134张被诊断为高血压的处方中，联合用药处方就占了78.36%。其中二联用药应用最广泛，复方制剂涉及的处方数达39张，占29.10%。
3.2.1 二联用药
二联用药占高血压用药的47.76％，各类合用的分类及使用频率见表2。其中与钙离子拮抗剂(CCB)联用的频率最高，占二联用药的60.94％，它与其他5类抗高血压药都有合用。其后依次为β受体阻滞剂(β-RB)占59.38％、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)占53.13％、复方制剂（F）占37.50%、血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)占7.81％、利尿剂(DA)占3.13％。
表2 二联用药的药物分类及使用频率
3.2.2 三联用药
三联用药占高血压用药的24.63%，各类合用的分类及使用频率见表3。其中与钙离子拮抗剂(CCB)联用的频率最高，占三联用药的79.41％，它与其他类抗高血压药都有合用。主要的联用方式为CCB+ARB/ACEI+β-RB和CCB+ β-RB +F。
表3
3.2.3 四联以上用药
四联以上用药占高血压用药的5.97%，其中还是以与钙离子拮抗剂(CCB)和利尿药（D）的联用方案为主，主要如下表4：
表4
3.3 降压药物与其他相关药物合用的情况
在134张抗高血压处方中有36张处方是阿司匹林肠溶片与抗高血压药物一起合用的，占26.87%。有8张是单硝酸异山梨酯片与抗高血压药物一起合用。这两种药是与抗高血压药物合用最多的药物。另外与抗高血压药物联合使用的药物还有尼可地尔、尼麦角林、倍他司汀、硫酸氢氯吡格雷片、曲美他嗪、心可舒、洛伐他汀钙片等。
4 讨论
4.1处方比例
在650张门诊处方中抗高血压类药物有134张，占20.62%，可见高血压的发病率是相对较高的，因此调查分析广州市荔湾区山顶社区卫生服务站关于抗高血压类药物的用药习惯和处方特点是有一定的实际意义的。2012年比2011年使用抗高血压类药物同比增长了8.67%，可见高血压的发病率是呈上升的趋势，因此对抗高血压类药物的合理用药更应该引起医护人员足够的重视，尤其是在降压治疗过程中的联合用药必须谨慎重视。2005《中国高血压防治指南》[2] 指出，治疗高血压除单一用药外，多采用两种或多种降压药物联合治疗，以增加降压效果和减少不良反应。从抗高血压类药物处方比例中可以看出联合用药所占的比例很大，占78.36%，其中二联用药应用最广，所以联合用药是广州市荔湾区山顶社区卫生服务站临床治疗高血压最常见的给药方案。
4.2 各类降压药物联合使用的情况分析
4.2.1 联合药物治疗原则
目前临床上常用的降压药有钙通道阻滞剂（CCB）、血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）、血管紧张素Ⅱ受体拮抗药（ARB）、β-受体阻断药（β-RB）、利尿降压药（D）和复方制剂(F)等,其作用机制各异。降压药物联合应用时,降压药物作用机制应相互具有协同作用,应为两种不同降压机制药物联用；常为小剂量联合应用,降低单一降压药物较高剂量时所引起剂量相关性不良反应[3]；不良反应最好能够相互抑制或抵消,少于两种单一降压药物所产生的不良反应。为尽量简化治疗方案,提高患者依从性,联用药物需服用方便,每日1次,疗效持续24h以上。一般主张，不同作用机制的药物联用[4]，不良反应互不叠加，有协同降压作用的药物。
4.2.2 二联用药处方分析
各二联用药的比例分布图如下图2:
可以看出，在二联用药中，该社区主要使用的降压方案中:CCB+ARB/ACEI、CCB+β-RB、β-RB+复方制剂（F）、CCB+F均符合优化联合治疗方案。
二氢吡啶类CCB被《中国高血压防治指南》推荐为可与其他类联合的基础用药，CCB对各种高血压患者包括老年单纯收缩期高血压和低肾素活性高血压均有显著疗效,高钠摄人及嗜酒亦不影响钙拮抗药的降压效果[5]。从本次抽查的处方中分析也得出，CCB与其他类降压药联用的处方数占二联用药处方的60.94%。
ARB+β-RB搭配最多，占二联用药处方的的29.69%，但ARB+β-RB在《中国高血压防治指南2010》[6]中被列为不常规推荐但必要时可慎用的方案。ARB、β-RB都属于抑制肾素-血管紧张素系统(RAS)活性的药物, 原则上不宜联用。但从另一方面研究，虽然《中国高血压防治指南》认为这两种药的搭配为不常规推荐的但必要时可慎用的联合治疗方案，有研究表明[7]：上述两药合用不但能增强降压作用，减少用药的剂量，减轻药物的不良反应，还可增加心肌供血、供氧，改善左室舒张功能，适用于合并的高血压。本社区高血压患者平均年龄在65.8，大多数患者都有合并这心衰或心律失常，也是造成本社区这两类药物联用广泛的原因。
其次是CCB与ARB/ACEI，占28.12%。这个也是《中国高血压防治指南》中优先推荐的。由表2中可以看出，CCB和ARB联用处方占二联用药处方的28.12%， CCB通过阻断平滑肌细胞膜上的钙通道,扩张外周动脉血管,有效降低血压；肾素-血管紧张素系统(RAS)抑制剂ACEI或ARB可抑制CCB诱发的交感及RAS系统激活,两者联用可增加降压疗效,同时减少CCB所致心悸、踝部水肿等不良反应。这两类药物联合应用非常广泛，可以改善高血压合并或并发的心室肥厚、肾脏损害、内皮功能损害及血管粥样病变，降压达标率可达80%[8]。适用于高血压肾病、高血压伴动脉粥样硬化等。前者具有直接扩张动脉的作用，后者通过阻断RAAS，既扩张动脉，又扩张静脉，故两药有协同降压作用。二氢吡啶类钙通道阻滞剂（多为地平类CCB）常见产生的踝部水肿，可被ARB消除。研究表明,小剂量长效二氢吡啶类钙拮抗通道阻滞剂加ARB初始联合治疗高血压患者，可明显提高血压控制率[9]。此外，ARB也可部分阻断钙通道阻滞剂所致反射性交感神经张力增加和心率加快的不良反应。
CCB+β-RB，占7.82%。二氢吡啶类CCB有扩血管及轻度增加心输出量的作用,不仅对降低血压有直接的效果,而且能抵消β受体阻滞剂的缩血管作用和降低心输出量的影响,同时B受体阻滞剂减慢心率的作用对某些CCB引起的心率加快有良好的拮抗作用,有协同降压作用。适用于高血压合并冠心病的患者。前者具有的扩张血管和轻度增加心率的作用，正好抵消β受体阻滞剂的缩血管及减慢心率的作用。两药联合可使不良反应减轻。
CCB+噻嗪类利尿剂（D），占3.12%。CCB降压疗效主要体现在扩张血管方面，这种作用与患者的肾素-血管紧张素系统（RAS）状态也有一定的关系，在对这种状态反应低的患者（如老年人）中可能疗效更好。CCB与利尿剂在药理上虽无显著的协同降压作用,但噻嗪类利尿剂可减轻CCB引起的水钠潴留而造成水肿的现象[10]。
ARB/ACEI+利尿剂(D)，ACEI和ARB为肾素血管紧张素系统(RAS)抑制剂对心肾有保护作用，利尿剂能减少血容量，减轻心脏负担。两类降压药的合用对RAAS 和容量机制具有双重阻断作用。利尿剂因减少血容量而激活RAAS，而ARB/ACEI能抑制RAAS，从而产生协同降压作用。噻嗪类利尿剂可抑制远端输尿管对尿酸的排泄，从而产生高尿酸血症；而厄贝沙坦和氯沙坦类ARB可能通过促进远端输尿管对尿酸的排泄，而纠正噻嗪类利尿剂所致的血尿酸增高。此外小剂量噻嗪类利尿剂与ACEI、ARB联合应用既可增加降压疗效又可减少对糖脂代谢、血钾的影响。可适用于高血压合并心力衰竭、 高血压合并左室肥厚、单纯收缩期高血压、老年性高血压的患者。
β-RB+复方制剂（F），占17.19%。目前现有的高血压复方制剂有：厄贝沙坦氢氯噻嗪、氯沙坦氢氯噻嗪、复方利血平氨苯蝶定片、复方利血平片、复方卡托普利片等[11]。复方制剂国外组方大多只限于2种药物，使用最多的是利尿降压剂，如ARB(不同品种、含量)加氢氯噻嗪（厄贝沙坦氢氯噻嗪）；ACEI(不同品种、含量)加氢氯噻嗪（复方卡托普利）。如下图3，本社区使用最多的复方制剂有厄贝沙坦氢氯噻嗪分散片（利培）、厄贝沙坦氢氯噻嗪胶囊（安利博）和氯沙坦氢氯噻嗪片（奈迪亚）和复方卡托普利片。厄贝沙坦氢氯噻嗪复方制剂中的氢氯噻嗪可引起交感神经系统和肾素－血管紧张素系统激活，对抗降压作用，并降低血钾水平。而厄贝沙坦能够抵消由利尿剂诱发的代偿机制，从而加强利尿剂的降压效果，同时还能选择性阻断AT1亚型受体发挥降压作用。另外，厄贝沙坦能够减弱氢氯噻嗪诱发的血清尿酸升高和血钾降低。厄贝沙坦氢氯噻嗪能有效降低轻、中或重度高血压病人的血压。因此，厄贝沙坦氢氯噻嗪对于为降低血压而必须联合用药的病人是合理选择[12]。国内已上市产品厄贝沙坦氢氯噻嗪和氯沙坦氢氯噻嗪，此类药物已经作为高血压一线治疗药物，它可以充分提高药物的降压疗效，减少单药剂量依赖性的副作用，同时方便患者服用，提高依从性，价格低廉，被广大的底层高血压患者接受。这也是成为本社区广泛使用该类复方制剂的原因。
从分析结果可以看出,采用联合降压治疗的社区高血压患者总体血压控制达标率可达81.17%,证明联合应用降压药物治疗能使更多的患者血压达标,从而提高社区高血压控制达标率。所用二联降压治疗方案基本符合我国高血压防治指南的使用原则。从不同二联降压治疗方案控制率比较可以看出,在联合降压治疗方案的选择上遵从指南的推荐是很有必要的。现在心脏性猝死、心肌梗死、脑卒中等心脑血管疾病发病人群明显年轻化,致残、致死率高。从不同危险分层的角度分析[13],发现低危层患者的血压达标率反而最低,这也警示社区医师对于这部分人群应给予更多关注、加强管理,预防心脑血管疾病的发生。
4.2.3 三联用药处方分析
《欧洲高血压指南》[14]指出两种药物联用时仍有15%-20%以上的高血压患者血压不达标,这些患者需联合应用3种药物，推荐选用有效剂量的肾素血管紧张素系统抑制药(ACEI 或ARB)、CCB及利尿药联用。2009年欧洲高血压协会指出：由于β-RB联用利尿剂可能对糖代谢产生不良影响，应尽量避免二者合用。由于β-RB联用CCB或ACEI时不仅能显著提高降压效应、减轻或抵消不良反应、保护靶器官[15]，同时ARB与CCB的联用也是合理的，所以ACEI或ARB+β-RB+CCB的联用方式是较好的。如表3，本调查的联合用药方案中，三联用药以CCB+ARB/ACEI+β-RB为主，占44.12%。三联用药总体还是合理的。但处方中也存在不合理的联用方案。有两例不合理联用方案是同一类药物的联用CCB+CCB，如硝苯地平缓释片+尼莫地平片+螺内酯。因为同一类型的药物联用，会产生协同作用，应避免同一药理作用之间的联用，这会增加药理的副作用。虽然此类处方很少见，但也要引起医师的足够重视，应避免此类情况的发生。
三联用药除了复方制剂外，联合使用最常见的是含CCB+β-RB的组合，占三联用药的76.47％。这些药品联用情况基本符合WHO-ISH高血压治疗指南及中国高血压防治指南(2005年修订版)的要求[16-17]。
4.2.4 四联以上用药处方分析
四药以上联合的方案，主要适用于难冶性高血压患者，可以在三药联合基础上加用第四种药物如β受体阻滞剂、螺内酯、呋塞米或α受体阻滞剂等。本次调查中，四联以上用药处方有8张，占5.97%。具体由表4可以体现出来。
4.3 抗高血压药物与其他相关药物合用的情况
抗高血压类药物与其他相关药物合用可增加其降压的作用。本社区中与抗高血压类药物合用最多的药物是：阿司匹林肠溶片和单硝酸异山梨酯。
4.3.1 与阿司匹林肠溶片的联用
阿司匹林肠溶片(acetylsalicylic acid。ASA)作为抗血小板聚集剂已广泛用于临床。《中国高血压防治指南》指出：对于有心脏事件既往史或心血管高危患者．抗血小板治疗可降低脑卒中和心肌梗死的危险。阿司匹林可降低15％心血管件，心肌梗死减少36％。但是也有关于阿司匹林对血尿酸的影响的报道[18]。
阿司匹林具有拮抗血小板聚集的功能,小剂量阿司匹林在心血管病治疗中得到了广泛应用,其在治疗中的积极作用也逐渐得到肯定[19]。分析结果显示，阿司匹林肠溶片联合血管紧张素转换酶抑制剂、β受体阻滞剂及钙拮抗剂治疗高血压病、心力衰竭的作用显著，有抑制心肌重构、降低心血管事件的风险、提高患者的生活质量等作用。
本次调查的134张高血压处方中，有阿司匹林的处方数就有36张，占总处方的26.87%。阿司匹林在降压类药物各联用处方中都频繁的出现，在二联用药和三联用药中尤为突出，具体如下表6：
表6 阿司匹林在降压类药物各联用处方中出现张数
4.3.2与单硝酸异山梨酯的联用
在使用血管紧张素抑制剂、利尿剂治疗基础上，联用单硝酸异山梨酯可有效降低老年单纯性高血压病患者的收缩压及脉压差，且无明显不良反应。单硝酸异山梨酯与其它血管扩张剂、钙拮抗剂、β受体阻滞剂、抗高血压压药，可强化本类药物的降血压效应。本品与降压药同用时, 可使体位性降压作用增强。通过对厄贝沙坦和单硝酸异山梨酯的疗效观察, 两药联合应用对老年高血压病,尤其是波动大的患者确有良好疗效，不影响电解质、血糖、血脂及肝肾功能, 值得推广使用[20]。本次调查的处方中，与单硝酸异山梨酯的联用的处方数有8张，几乎都是出现在三联用药处方中，基本是以ARB/AECI+β受体阻滞剂+利尿剂+阿司匹林为主。
5 结论与建议
在本次调查中得出的结论：大多数高血压患者都需要通过联合用药的方式才能实现血压达标。该社区高血压患者降压治疗过程的联合用药方案较多，且联合用药情况基本合理,符合最新版的《中国高血压防治指南》要求，本次调查的降压药物联合使用方案中，使用CCB+ARB、ARB+β-RB、CCB+F的二联用药显然高于其他类的联合用药。联合用药中还存在同一类型的药物合用的不合理联用。所以，药师在处方中更应该重视处方审查,进行药学监护和经济学评价,掌握药物治疗的禁忌证和适应证,保证患者用药的安全性、有效性、合理性和经济性。
为了更加有效合理地联合使用高血压药物，在此提出几点用药建议：对于大多数患者，应采用联合用药方案，根据患者实际情况，确定药物使用种类以及给药剂量，以产生最佳的协同效果；切忌随意加大用药剂量以求立即降压，特别是对于一些中老年重度高血压患者，以避免造成用药事故；高血压患者应该坚持服用药物进行治疗，切忌时服时停，甚至自己以是否有高血压症状来确定是否服药；患者切忌轻易改变医生制订的治疗方案，当需更换其他治疗药物时，应逐渐减少药物剂量直至停药，不可突然停药，以免产生血压反跳。最后，今后的研究应是更多筛选最佳的联合方案，以适用于更多的人群。
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论文作者:
论文发表刊物:《健康前沿》2015年9月
论文发表时间:2015/8/24
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