张雷 （山东省枣庄市台儿庄区妇幼保健院；山东枣庄277400）【摘要】血栓性疾病是世界性高发病，对人类健康有重大威胁，一直为临床界与学术界所重视。本文对溶栓药物发展概况进行了综述，并浅议了溶栓药物在国内、国外的应情况，希望能起到借鉴意义。【关键词】溶栓药物；临床应用；临床研究；进展血栓病系常见多发病，于人类健康具有严重危害，是心脑血管疾病风险的高危因素，常见疾病类型有动脉血栓、脑血栓和急性心肌梗死等，其中，仅急性心肌梗死的致死率就达30%，世界每年都有数千万人死于血栓性疾病。相关数据显示，我国是血栓性疾病的高发区，每年死于本病的总人数在因病死亡总人口的占比甚至达到40%以上，远超癌症死亡比例，位居各类死因之首。溶栓治疗对血栓病治疗具有里程碑意义，被视为血栓治疗的一线方法，因此，寻找和研究溶栓效果好、副作用小的溶栓药物具有重要意义。1 溶栓药研究进展1.1 第一代溶栓药初代溶栓药的代表性药品包括链激酶和尿激酶2种，其作用机理为通过直接或者间接方式激活纤维蛋白溶解原，从而使其成为活性纤维蛋白溶解酶，发挥溶解纤维蛋白的作用。第一代溶栓药缺乏特异性，而且溶栓速度慢，临床副作用显著，可引起全身纤维亢进，造成严重出血。链激酶属于蛋白水解酶，主要由溶血性链球菌合成，该药虽不属于纤溶酶原激活剂，然而却能快速地同存在于循环系统的纤溶酶（或者游离纤溶酶原）相结合，启动纤溶系统，发挥血栓溶解功能。链激酶优点在于效果好、价格低，但因其本源为链球菌，所以本身带有抗原性，临床过敏反应较大，此外，本品对心肌、肝脏也有一定损害，所以不适合临床推广。尿激酶本身属于肾脏合成蛋白质，是从人尿中提炼得到的丝氨酸蛋白酶，该药有高分子量、低分子量之分，前种在我国临床多有应用。医学试验表明，尿激酶作为一种人尿制品，能够直接作用于人体的内原纤维蛋白溶解系统，对纤溶酶产生裂解作用，使其成为纤溶酶。经研究证实，纤维酶既有降解纤维蛋白凝块、凝血因子（包括Ⅴ和Ⅷ两种）和纤维蛋白原菌的作用，又能影响二磷酸腺苷的诱导机制，抑制血小板聚集。所以，尿激酶兼具溶栓和防止血栓形成两种功效。尿激酶无抗原性，对新鲜血栓又快速溶解作用，加上可重复应用，所以成为了溶栓、抗栓治疗中应用最广的一种溶栓药。但与链激酶一样，该药同样也能造成全身纤溶系统亢进，使病人并发出血症状。1.2 第二代溶栓药二代溶栓药主要有阿尼普酶、纤溶原激活剂、尿激酶原等代表性药品，此类药品能有选择性地同纤维蛋白（存在于血浆中）结合，结合后产生的复合物对于纤维溶酶原具有极强的亲和力，能作用于纤维溶酶原使其转变成可溶解血栓的新物质——纤溶酶。相较于一代溶栓药，二代溶栓药因为对纤维原蛋白没有太强的亲和力，所以其溶栓特异性更为凸出，溶栓作用要明显强于一代溶栓药。但由于半衰期短、出血副反应强烈，而且短期用量较大，市场价格较高，所以二代溶栓药的临床推广受到限制。1.3 第三代溶栓药截止到目前，溶栓药物经研发已经发展到第三代，20世界90年代末由于德国研制的新品——瑞替普酶为其中典型代表。除瑞替普酶外，第三代溶栓药还包括去氨普酶、替尼普酶及孟替普酶等药品，这些溶栓治疗药物均据研究分析，弱三代溶栓药的基本药性特征可概括为血浆中半衰期长、毒副反应少、血栓溶解速度快以及专一性强，不一定药经静脉注射，且用药剂量不受体重影响，较初代、二代溶栓药适应性更好，所以在临床上有广泛应用。目前，临床实践显示，第三代溶栓药对动脉溶栓治疗效果显著，但是静脉溶栓效果有待确定，需要临床大量、准确的临床数据支持。此外，由于具备半衰期长、溶栓作用强、毒副作用小和使用方便等优点，导致第三代溶栓药有很强的临床竞争性，然而受限于药价太过昂贵，所以，使其推广受限。
期刊文章分类查询,尽在期刊图书馆1.4 新一代溶栓药继第三代之后，新出现的纤溶酶原激活物抑制剂-1系新一代血栓溶解药物，该药可口服给药，使用方便，半衰期长，并且价格低廉，无严重不良反应，弥补了前三代的不足，但该药的研发工作仍停留在试验阶段，未曾投入临床应用，所以其有效性、安全性还有待证实。2溶栓药物治疗应用进展2.1 国内应用情况目前国内溶栓治疗临床最未认可的药物为尿激酶。袁武锋等[1]研究显示，以低分子肝素序贯华法为联合基础，增加小剂量尿激酶后，下肢深静脉血栓合并急性肺栓塞病人的N-末端脑钠肽前体协同D-二聚体指标均得到显著改善，并且其凝血功能正常，未见出血现象，表明尿激酶溶栓疗法兼顾到溶栓疗效与安全问题。此外，学者梁梅[2]在研究中指出，在综合护理基础上联合尿激酶治疗后，临床效果更加显著，而且急性心梗患者的满意度也得到了提高。2.2 国外应用情况与我国相比，溶栓药物的国外发展历程要更为悠远，最早可以追溯至1930年，西方科学家从各种物质当中提炼出酶类物质，直至1958 年，用这些酶类物质制成的溶栓药品才首次应用于临床，但因为特异性低、危险大，此类药品未被推广。重组组织型纤溶酶原激活剂（二代）是目前备受国际认可的溶栓药物，尽管在我国的推广率尚不如尿激酶，但国内也有较多研究，比如吴瑞等[3]就经研究证实，急性脑梗死常规疗法基础上联用该药，患者不但Baethel指数得到有效提升，并发症发生率也得到明显降低。结语：溶栓治疗是抢救血栓性疾病患者的重要方法，溶栓药物的合理使用更是其中的关键。近些年来，随着溶栓药物研发投入的增加，越来越多的溶栓药物，如尿激酶、瑞替普酶等纷纷出现，并且不断低改良药性，弥补缺点，给血栓性疾病治疗注入的新的希望，使更多血栓病患者受益，足见溶栓药物研究与合理应用自有其必要性和现实意义。【参考文献】[1]袁武锋, 蒋雷, 郑素洁. 尿激酶溶栓治疗对下肢深静脉血栓合并急性肺栓塞患者凝血功能、D-二聚体、N-末端脑钠肽前体的影响[J]. 中华全科医学, 2017, 15(12).[2]梁梅. 尿激酶溶栓治疗急性心肌梗塞的观察和护理分析[J]. 现代医学与健康研究电子杂志, 2018(12).[3]吴瑞, 李海军, 刘胜武, et al. 重组组织型纤溶酶原激活剂静脉溶栓治疗急性脑梗死的疗效[J]. 贵阳医学院学报, 2017, 42(6):699-702.
论文作者:张雷
论文发表刊物:《中国医学人文》2019年9月9期
论文发表时间:2020/1/6
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