【摘要】目的：探讨败血症新生儿凝血功能的变化及其临床意义。方法：将足月新生儿分为败血症组及对照组；败血症患儿符合新生儿败血症诊疗方案；无影响凝血功能因素的新生儿为对照组。收集入院时及3～7d间凝血酶原时间(PT)、部分活化凝血活酶时间(APTT)、凝血酶时间(TT)、AT-Ⅲ活性、维蛋白原(FIB)、D-二聚体(DD)含量和血小板(PLT)计数等7项检查指标变化。结果： 在入院早期，与对照组新生儿相比，败血症新生儿APTT、PT明显延长，PLT计数减少，差异有统计学意义；随着病程进展，部分败血症患儿出现DIC状态，其早期凝血指标与未发展至DIC状态的患儿早期凝血指标相比，只有DD存在差异，其余指标差异无统计学意义；败血症患儿DIC时期较其早期非DIC期凝血指标相比，AT-Ⅲ活性、PLT计数明显降低、DD含量增高，差异有统计学意义。结论：新生儿在败血症病理过程中出现凝血功能紊乱，且随疾病进展出现动态变化，临床及时检测凝血功能，及早对症处理，预防DIC，减少死亡率。
【关键词】新生儿；败血症；凝血功能紊乱
【中图分类号】R722.13+1 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2016）28-0194-03
Clinic Analysis of Coagulation Function of Neonatal Sepsis
Gao Shasha.Children’s Hospital Affiliated to Soochow University,Suzhou 215003,China
【Abstract】Objective To explore the change of coagulation function and its clinical significance in neonates with sepsis in NICU.Methods In the retrospective study,the full-term neonates were divided into two groups,septic groups and control group.The diagnosis of sepsis accorded with Protocol for diagnosis and treatment of neonatal septicemia,and the control group had no factors effect coagulation function. In the meantime,their prothrombin time(PT),thrombin time(TT),activated partial thromboplastic time(APTT),AT-Ⅲactivity,fibrinogen(FIB),DD level and platelet counts(PLT) were determined in first day and between third and seventh days in hospital.Results In the early phase of disease,between control neonates group and septic neonates group,APTT,PT were higher in the study group than the control group,PLT was significantly lower in the study group than the control group,and the diffrence had statistical mean.As the disease progresses,some patients appeared DIC;Compared with these septic neonates who did not appeared DIC,only D-D of the former was significantly higher in their early phase of disease,the rest diffrence had nostatistical mean.Compared with their early stages without DIC,some patients in the period of DIC presented that the AT-Ⅲ activity,PLT were reduced,while the levels of DD was higher and the diffrence had statistical mean.Conclusion There are coagulation function disorder in the newborns with sepsis;Along with the pathological progress ,coagulation function disorder appears dynamic changes.Discovering the changes in time,we take actions as soon as possible, prevent from DIC,and reduce mortality.
【Key words】Neonate; Sepsis; Coagulation function disorder
新生儿败血症是指新生儿期细菌或真菌等病原体侵入血液循环产生毒素，导致机体炎症反应和抗炎症反应失衡的全身炎症反应综合征，其发病率和病死率在新生儿中仍居高不下。凝血功能紊乱在败血症病理过程的作用引起重视，凝血功能紊乱贯穿于败血症发展过程中，一直受到重视[1]。检测能及早反映凝血功能障碍或DIC的指标，为临床及早治疗提供帮助，避免病情进一步发展发生出血、血栓形成以及DIC、多脏器功能不全综合征、甚至多脏器功能衰竭，降低死亡率。
1.对象和方法
1.1 对象
收集2010年3月～2012年5月本院足月新生儿病房收治的凝血功能化验等资料相对完整的败血症患儿，共49人，发病日龄≤5d、5～17d、17～28d的分别为14人、22人、13人；平均体重(3.10±0.51) Kg；病程进展中出现DIC有10人。取门诊体检及病房中无影响凝血功能因素的30例足月新生儿为对照组，对照组新生儿在体重、日龄、性别与败血症组的差异无统计学意义，未出现DIC情况。原发病为新生儿吞咽综合征、生理性黄疸及胃扭转。败血症组排除入院时已存在DIC、多器官功能障碍衰竭（MODS）、休克情况，各组排除血小板减少性紫癜（ITP）及其他出凝血功能障碍性疾病或有窒息等影响凝血功能疾病。所有病例母亲产前围产时均未使用对凝血或纤溶有影响的药物。
1.2 方法
收集所有败血症患儿及对照组临床资料，所有对象入院后即采血测定凝血指标：凝血酶原时间（PT）、凝血酶时间（TT）、部分活化凝血活酶时间(APTT)、AT-Ⅲ活性、纤维蛋白原(FIB)、血小板（PLT）、D-二聚体（对照组未测）；根据疾病进展情况复查以上凝血指标，复查时间在入院后3～7d不等。
1.3 诊断标准
诊断均符合中华医学会儿科学分会新生儿学组在2003年昆明会议制定的《新生儿败血症诊疗方案》诊断标准[2]；并在病程中按照第7届全国血栓与止血学术会议制定的弥漫性血管内凝血（DIC）诊断标准诊断DIC状态。
1.4 统计学处理
应用SPSS 17.0统计软件。计量数据以均值±标准差（x-±s）表示，两组间均数比较采用t检验，计数资料组间比较采用χ2检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。
2.结果
2.1 在发病早期，败血症组与对照组凝血指标比较
在发病早期，败血症组与对照组相比APTT、PT明显延长，PLT均值虽在正常范围内但低于对照组，差异有显著意义（P＜0.05或P＜0.01）。AT-Ⅲ活性、TT、FIB无明显统计学差异（P＞0.05)。见表1。
表1 疾病早期，败血症组与对照组凝血指标比较（x-±s）
*为败血症组与对照组P<0.05
2.2 回顾出现DIC的患儿和未出现DIC的患儿早期凝血指标，败血症患儿DIC期与其非DIC期凝血指标比较
随着疾病发展，10例患儿出现DIC状态，其早期凝血指标与未发展至DIC状态患儿早期凝血指标相比，只有D-D存在差异，其余指标未见差异；败血症患儿DIC期与其早期凝血指标相比AT-Ⅲ活性、PLT数量明显降低，DD数量明显增高，差异有统计学意义(P＜0.05或P＜0.01)，AT-Ⅲ活性、TT、FIB无明显统计学差异（P＞0.05)。见表2。
表2 败血症患儿不同组别凝血功能比较（x-±s）
*为1、2组P<0.05，#为2、3组P<0.05。
3.讨论
通过观察，对照组足月新生儿PT、APTT和相关文献报道[3]的范围基本相同。相比足月儿，早产儿APTT、PT则明显延长，APTT差异显著更明显，可能由于新生儿生后即予维生素K肌注，短时间内可明显提高维生素K依赖因子的活性[4]，可减小对PT的影响；目前，对新生儿凝血系统的研究表明，新生儿相比年长儿或成人，PT、APTT值延长，FIB、AT-3活性较低，新生儿促凝血因子和抗凝血因子的浓度都较低，在较低水平上维持凝血系统的平衡，说明新生儿形成血栓和出血的可能性都比成人大。
败血症情况下，凝血系统在LPS、TNF-a、IL-1等诱导下，单核细胞、内皮细胞表达组织因子激活机体的凝血途径，使机体处于高凝状态，抗凝血因子消耗及纤维蛋白原消耗，PT及APTT延长；激活凝血途径的同时，机体随即产生抗凝物质和激活纤维蛋白溶解系统，败血症早期，ATⅢ、蛋白C系统、TEPI发挥抗凝作用，可有部分表达增高，在败血症非DIC时期未见AT-Ⅲ活性明显降低；随着败血症程度进展，抗凝因子合成受损，消耗增加，表现出严重不足，加之，TNF以及IL-1可上调PAl-1的表达，纤溶活性明显抑制，纤溶酶原转化成纤溶酶显著减少，使血液处于高凝状态。随着血管内皮细胞的损伤，vWF等因子释放增多，激活血小板等凝血因子，使血小板过度活化，同时毒素抑制骨髓产生血小板，导致血小板计数减少；在败血症早期，血小板计数虽尚可在正常范围，已开始动态减少，且血小板计数与败血症的严重程度呈负相关，在败血症进一步发展出现DIC状态时PLT显著减少；血小板进行性降低可作为感染程度较敏感的预测信息，同时是败血症患儿死亡的危险因素[5]。当然目前常规实验室检查血小板数量变化的敏感性存在争议，有报道[6]指出当血小板计数发生明显改变的时候，出血症状往往很快发生，敏感性在一定程度上存在滞后性；同样，相关研究[7]显示血小板计数可作为预测DIC可靠的诊断指标。
本组资料显示，与对照组新生儿相比，在发病早期，败血症患儿凝血指标已出现变化，激活外源性及内源性凝血途径，机体处于高凝状态，易诱发微血栓形成，为避免DIC的发生，早期应给予积极干预，有报道称[8]，予肝素、新鲜冰冻血浆等干预治疗后，APTT等凝血功能指标显著改善，发展到晚期DIC病例数减少，病死率明显降低。但随着疾病进展，有部分患儿出现感染性休克导致死亡，存在明显DIC状态，继发性纤溶明显亢进，D-D显著升高，PLT严重降低，AT-Ⅲ活性明显下降，它们在DIC的检测中，可有较高价值，且D-D与病情严重情况呈正相关，当然这时期已进入DIC中晚期，病死率高；通过比较未出现DIC情况及进展至DIC状态患儿的早期凝血指标，只有D-D存在异常，对于DIC早期的预测仍比较困难，由于DIC的早期临床表现缺乏特异性，病人有出血症状时已进入中晚期，而常规检查项目在DIC的早期呈现阳性的较少，其中较有意义的是血小板数进行性减少和纤维蛋白降解产物（如D-D）进行性增高，故Pre-DIC的诊断主要依赖于分子标志物的检查[9]，如F1+2、TAT、FPA、SFMC等。可看到凝血功能障碍贯穿于整个病程，且在疾病进展中出现动态变化；新生患儿特别是早产儿易发展到DIC状态，死亡率高，且在早产败血症患儿中更易合并多系统感染，出现NEC甚至穿孔现象严重。
败血症病理过程中，炎性因子可调控着凝血功能紊乱的发生发展，不仅与机体内皮细胞炎性损伤释放凝血因子有关，据最近观点，在真核细胞的发展过程中凝血与免疫起源于一个共同的遗传基质，大部分激活免疫反应的炎症信号也是凝血系统的促凝血信号[10]。炎症和凝血之间错综复杂的关系在脓毒症发病以及微循环衰竭和多脏器功能障碍形成中起到重要作用[11-12]。所以有效的抗感染治疗，可阻断炎症与凝血障碍的“瀑布”反应，同时，密切检测患儿凝血功能变化，早期检测APTT、PT、PLT变化，特别是D-D的升高，积极干预，预防DIC进一步进展，同时病程中注意AT-Ⅲ活性、PLT、D-D的动态变化情况，积极处理，减少死亡率。
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论文作者:高沙沙
论文发表刊物:《医药前沿》2016年10月第28期
论文发表时间:2016/10/11
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