STAT3与恶性肿瘤发生发展的研究进展论文_李云

STAT3与恶性肿瘤发生发展的研究进展论文_李云

(贵州医科大学附属白云医院 贵州 贵阳 550004)

【摘要】STAT3为转录信号传导子与激活家族的重要成员之一,临床学者研究发现,此种信号因子与恶性肿瘤的发生和发展存在密切相关性,STAT3具有持续激活细胞异常增值和恶性转化的特点,能够增强肿瘤的抗凋亡能力,强化肿瘤的耐药性,且能够广泛表达在不同的组织和细胞中,另外,具有调控诸多肿瘤相关的微小RNA的表达,如miR-21与miR-181等,本文就对此信号通路进行深入探讨,旨为肿瘤分子靶向与基因治疗提供新靶点。

【关键词】转录因子;肿瘤转移;肿瘤浸润;肿瘤

【中图分类号】R735.1 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752(2017)36-0011-01

当今学术界认为,当前各项研究结果尚不能完全阐明肿瘤发生的分子机制,各种各样的因素影响着其的发生及发展。人类细胞正常情况下,进行着有序的的增殖和凋亡。然而抑癌基因的失活、原癌基因的激活等因素,使得人体某个器官或组织的细胞呈现出增殖生长失控的状态,从而导致肿瘤的发生。本文就STAT3与恶性肿瘤发生发展机制进行简要的综述。

信号传导与转录激活因子(STAT,Signal Transducer and Activator of Transcription)蛋白家族是信一类存具有转录调控和信号转导等功能的蛋白质家族。

在正常生理状态下,STAT3的激活是迅速而短暂的,在肿瘤组织细胞中,由于各种因素影响,使得STAT3的激活呈现出持续性异常高表达状态,进而导致恶性肿瘤细胞的异常增殖。当前各项研究表明STAT3活化的经典途径有以下三条:(1)Jak-STAT3途径,这一经典通路转导许多胞外信号,包括:IL-6,干扰素-a、IL-6、肿瘤坏死因子等[1,2]。相关过程是:首先细胞膜上相关受体与细胞因子相结合,导致受体分子聚化,而后磷酸化Jak激酶形成二聚体,磷酸化STAT3上的酪氨酸,形成二聚体并从受体脱离启动转录。(2)Ras-MAPK途径:STAT3自身存在的一段特异性序列,能够识别MAPK, 使S727磷酸化进而激活STAT3[3]。(3)非受体型酪氨酸酶激活:STAT3能在没有配体刺激受体的条件下被SRC、BCR-ABL蛋白等非受体型酪氨酸酶激活。

STATs分子是一类具有多重生物学功能的转录因子。STATs根据各自启动子序列的不同,通过一系列复杂的机制,在机体上呈现出不同的生物学功能[3]。其中STAT3在不同类型的细胞和组织中广泛表达,参与调节细胞的多种生理功能。SHZ域特定受体被STAT3识别后,同源或异源二聚体的形成,活化的受体二聚体解离和转位到细胞核,识别并结合靶基因特异性DNA反应元件,通过抗凋亡基因和细胞周期的调控,诱导与增殖、分化和凋亡密切相关的下游靶点的表达。在完成特定信号转导,STAT3被一个未知的酪氨酸磷酸化,并返回到细胞质中[4,5]。

在STATs出现在科学界之后不久,就有相关报道称在原发癌灶细胞当中发现STAT蛋持续性活化。随着进一步研究,己经越来越多的研究结果表明持续性活化的STAT3在恶性肿瘤的发生发展中起到关键性作用。STAT蛋白(特别是STAT3)的作用下,许多肿瘤来源细胞株才能保持转变后的表现型,提示STAT3可能是一个癌基因[6,7]。

Grandis等[8]发现在头颈部鳞状细胞癌中,癌旁和正常粘膜中的STAT3表达明显低于癌肿瘤细胞的表达。HNSCC细胞系转染STAT3后STAT3的表达明显降低,并且降低了HNSCC细胞系的增殖活性,表明在肿瘤的进展中STAT3起到一定作用,通过敲除STAT3可以把肿瘤活性降低。Baus等[9]在不同类型的霍奇金淋巴瘤发现了不同程度的STAT3的异常激活。SPiekermann等[10]血液病中同样发现了其异常表达,进一步实验研究发现白血病细胞的增殖中STAT3的异常表达起到了促进作用。以上研究均表明STAT3具有促癌作用。

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随着近年来对JAK-STAT信号途径研究的深入,使得STAT蛋白(特别是STAT3)在肿瘤发生过程中所起的作用越来越收到人们的重视。当前相关文献提示STAT3可以成为治疗肿瘤靶点,通过抑制STAT3分子发挥作用来阻断肿瘤细胞的信号传递途径,从而增强肿瘤细胞对化疗药物的敏感程度或者转化恶性细胞,为治疗肿瘤提供了新的思路。

【参考文献】

[1] Wang X, Liu X, Fang J, et al.Coactivator P 100 Protein Enhances STAT6-Dependent Transcriptional Activation But Has No Effect on STAT1-Mediated Gene Transcription[J]. The Anatomical Record, 2010, 293(6):1010-1016.

[2] Aggarwal B B,Kunnumakkara A B,Harikumar K B,et al. Signal Transducer andActivator of Transcription一3, Inflammation, and Cancer[J]. Annals of the New YorkAcademy of Sciences, 2009, 1171(1): 59-76.

[3] Fletcher S, Turkson J, Gunning P T. Molecularthe signal transducer and activator of ChemMedChem, 2008, 3(8): 1159-1168.approaches towards the inhibition of transcription 3 (Stat3) protein[J].ChemMedChem, 2008, 3(8): 1159-1168.

[4] Bassullu N,Turkmen I,Dayangac M,et al.The Predictive and Prognostic Significance of c-erb-B2,EGFR,PTEN,mTOR,PI3K,P27,and ERCC1 Expression in Hepatocellular Carcinoma[J].Hepat Mon,2012,12.e7492.

[5] Calo V, Migliavacca M, Bazan V,et al. STAT proteins:from normal control of cellular events to tumorigenesis[J]. J Cell Physiol 2013;197(2): 157-168

[4] Zhong Z, Wen Z, Darnell JE Jr. Stat3: a STAT family member activated by tyrosine phosphorylation in response to epidermal growth factor and interleukin-6[J].Science 1994;264:95-98

[6] Yuen JW,Poon LS,Chan AS,et al. Activation of STAT3 by specific Galpha subunits and multiple Gbetagamma dimers [J]. Int J Biochem Cell Biol,2011,42( 6) : 1052-1059.

[7] Bromberg JF, Wrzeszczynska MH, Devgan G, et al. Stat3 as an oncogene. Cell, 1999,98(3): 295-303.

[8] Baus D, Pfitzner E.Specific function of STAT3, SOCSl,and SOCS3 in the regulation of proliferation and survival of classical Hodgkin lymphoma cells [J].Int J Cancer,2006,118(6):1404-1410

[9] Spickermann K, Biethahn S, Wilde S,et al .Constitutive activation of STAT transcription factors in acute myelogenous leukemia[J].Eur J Haematol,2001,67(2):63-71

[10]Huang M,Page C,Reynolds RK,et al.Constitutive activation of stat3 oncogene product in human ovarian carcinoma cells[J]. Gynecol Oncol, 2000, 79(1):67-73.

论文作者:李云

论文发表刊物:《医药前沿》2017年12月第36期

论文发表时间:2018/3/20

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