CO2气腹促进肿瘤生长与种植转移机制研究论文_龚晓华

（谷城县人民医院；湖北襄阳441700）

【关键词】 腹腔镜检查;气腹;肿瘤生长;肿瘤种植;肿瘤转移

腹腔镜手术创伤小、恢复快、对机体免疫系统抑制小,以腹腔镜为代表的微创外科手术在普外、妇产、泌尿、胸外和整形等各个外科领域得到广泛应用。随着腹腔镜技术的不断完善,手术操作的安全可行性均已得到证实[1]。在这样一种前提下,CO2气腹作为腹腔镜手术中有别于开腹手术的一种常用手段,其在肿瘤细胞转移中的作用,成为研究者们更为关注的焦点。

1 局部与全身免疫的影响

关于CO2气腹促肿瘤生长与转移的一种可能机制是免疫方面。有研究比较了CO2气腹与空气气腹免疫指标变化,在腹腔镜结肠切除后,血肿瘤坏死因子A(TNFA)、白细胞介素6(IL6)、白细胞介素1B(IL1B) 等CO2组较空气组下降显著,提示CO2有免疫下调作用。通过体外不同气体培养下腹腔巨噬细胞分泌TNFA、白细胞介素1(IL1)及细胞内pH值变化研究,小鼠体内腹膜组织pH值变化及巨噬细胞分泌TNFA的检测,认为不论体内外CO2的暴露均可显著减弱LPS(脂多糖)介导的细胞因子释放。在体外,CO2培养下巨噬细胞分泌TNFA、ILl显著减弱,细胞内pH值显著下降,并认为巨噬细胞胞质酸化pH值降低明显抑制其功能,特别是TNFA有显著抗肿瘤作用,局部免疫功能下降将导致肿瘤细胞的黏附增殖。

2 局部微环境化学因素的影响

通过穿刺探针对裸鼠不同气腹腹膜表面pH值变化与腹膜间皮细胞结构改变研究,发现CO2可对腹膜微环境产生严重干扰如酸中毒等,并认为降低腹压与更换其他气体可消除这些不利影响。在另一组实验中,Volz等通过建立裸鼠腹腔内间皮瘤模型,并分别注入He、CO2、加热CO2以检测动物存活率,结果CO2气腹组存活率明显减低。使用CO2气腹并使用透明质酸组明显发生戳口肿瘤细胞的局部种植与腹腔内扩散,而CO2气腹组在使用与不使用透明质酸之间差异有显著性,认为分泌透明质酸的腹膜间皮细胞参与了CO2促进肿瘤生长与种植转移。在一组体外试管内试验中证实了充入的CO2改变了癌细胞的内外H+ 浓度,pH值从7.5降到6.6,将需氧代谢转变为厌氧代谢从而处于酸中毒状态,有利于激活与细胞有丝分裂相关酶,促肿瘤生长。此外,瘤细胞内辅酶比值下降,保护其不受氧自由基损害。

3 气体的化学性质

气体通过腹膜吸收后, 水溶性很高的CO2与H2O反应形成H+和HCO3, 产生的H+可导致局部pH下降。采用CO2、He气体建立气腹, 观察细胞内外pH值的变化。结果显示, CO2气腹组细胞内外pH值均明显下降(pH 7.4～6.2), 在He气腹组, 建立气腹后pH上升。通过静脉输入碳酸氢盐并不能纠正腹膜局部的pH下降。而开腹组动物腹膜和肠浆膜内pH无明显变化。机体凝血功能与腹腔中游离肿瘤细胞的黏附与生存密切相关, 在pH值下降时, 凝血时间缩短, 肿瘤细胞粘附到切口部位后, 酸性环境下的纤维蛋白更易将其包裹, 使其免受宿主免疫细胞的攻击[2]。

4 气腹的机械压力因素

在惰性气体He组中, 已排除了气体化学因素的作用, 说明气腹的压力是影响肿瘤细胞生长的重要因素之一。气腹导致的腹内压增加可破坏腹膜屏障的完整性, 腹膜内皮层结构完整性的破坏有利于肿瘤细胞的吸附与种植。观察实验鼠在CO2和He气腹下的腹膜形态的变化。给实验动物腹腔内注射结肠癌细胞后, 将其分为:15 mmHgCO2气腹,15 min组15 mmHgHe、气腹组15 min和免气腹对照组,采用电镜观察其腹膜变化。对照组实验动物腹膜无明显变化, 而气腹组有一部分动物在各时间点腹膜发生炎症改变, 内皮细胞肿胀回缩,肿瘤细胞吸附在腹膜表面, 在后期出现肿瘤细胞进一步浸润生长, 局部淋巴结肿大。

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5 腹壁血流量减少和局部防御功能减弱

腹壁正常的血液供应是局部组织细胞代谢能源的保障, 亦是发挥腹膜正常屏障功能的基础。腹内压增加时, 腹壁组织血供严重下降。观察气腹对腹壁血流和已经种植的肿瘤生长活性的影响。将50 000个结肠腺癌细胞注人实验大鼠的腹直肌后, 实验动物分为：10 mmHg空气气腹45 min组和免气腹对照组, 采用激光多谱勒监测实验动物腹直肌血流量的变化。结果显示, 建立气腹后, 实验组腹壁血流减少82%(P<0.001)，对照组无明显的变化。

6 肿瘤细胞的生物活性变化

CO2气腹后，肿瘤细胞增生活跃，一些与肿瘤细胞生长，转移有关的分子表达增加。肿瘤形成以后，肿瘤细胞进一步侵袭周围组织和血管，形成转移性病灶，细胞外基质金属蛋白酶在这一生物事件中起着重要的作用，MMP可以通过降解基底膜和细胞外组织，从而促进肿瘤血管的形成。有研究表明，CO2气腹可通过核因子kB通路上调MMP的表达，从而增加肿瘤细胞的侵袭力[3]。CO2气体处理后的结肠癌细胞MMP2,MMP9和血浆尿激酶原激活因子产生增加。

7 CO2气腹对肿瘤黏附性能的影响

现已明确整合素、细胞间黏附分子1、CD44及其变异体CD44V6 等一些细胞黏附分子参与了细胞细胞、细胞基质之间的相互作用,在肿瘤种植转移中起着重要的作用。一方面,经过CO2气腹作用,肿瘤细胞对机体组织黏附力增强。CO2气腹处理后,肿瘤细胞表面促进肿瘤转移相关的黏附分子ICAM1、CD44std (标准型)表达增强;而抑制肿瘤转移相关的黏附分子钙粘着蛋白表达却明显减少。

8 其他因素

腹腔镜肿瘤手术过程中,不可避免会产生一定量的悬浮肿瘤细胞。人工CO2 气腹建立、稳定时由于压力梯度、气流吹入作用使CO2从戳孔处渗漏,在戳孔局部形成湍流,使肿瘤细胞漂浮迁移戳孔处,引起肿瘤细胞种植,即所谓的"烟囱效应"。大量冷CO2气体的吹入使腹腔内体温过低,也容易导致肿瘤腹腔种植转移。腹腔镜术后仔细完整的切除戳口处的腹膜、筋膜、皮肤层和穿刺点周围组织，可以明显降低穿刺部位的种植转移。

9 结语

综上所述,CO2气腹促进肿瘤生长与种植转移机制和局部与全身免疫，局部微环境化学因素的影响、气体的化学性质、气腹的机械压力、腹壁血流量减少和局部防御功能减弱、肿瘤细胞的生物活性变化、CO2气腹对肿瘤黏附性能的影响等因素有关，但是由于腹腔镜手术具有创伤少、恢复快、住院时间短等优势,腹腔镜技术用于早期恶性肿瘤手术已为大多数肿瘤外科医师认同。尽管没有多中心的前瞻性随机对照研究来客观评价腹腔镜下恶性肿瘤手术的优劣,但在世界各地,腹腔镜下恶性肿瘤手术的临床实践和研究仍在不断迅速发展。

【参考文献】

1 Clinical Outcomes of Surgical Therapy Study Group. A comparison of laparoscop ically assisted and open colectomy for colon cancer[J]. N Engl Med, 2012, 352(20): 2052-2059.

　2 Korolija D, Tadic S, Simic D. Extent of oncological resection in laparoscopic vs. open colorectal surgery: meta analysis. Langenbecks[J] . Arch Surg,2013,387(921):361-370.

　3 Leung KL, Kwok SP, Lam SC, et al. Laparoscopic resection of rectosigmoid carcinoma: prospective randomised trial[J]. Lancet, 2011,363 (941) :118-119 .

论文作者:龚晓华

论文发表刊物:《医师在线》2017年9月下第18期

论文发表时间:2017/12/7

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