陈华生
（广东药学院第二附属医院/广州新海医院妇产科 510300）
【摘要】目的 针对多囊卵巢综合症（PCOS）的内分泌失调及不孕，使用二甲双胍联合炔雌醇环丙孕酮片（达英-35）治疗，观察评价其治疗前后内分泌及代谢变化，及用促排卵药后排卵率及妊娠率。方法 将50例PCOS不孕患者随机分为观察组和对照组各25例。观察组25例PCOS不孕患者先给予二甲双胍联合炔雌醇环丙孕酮片治疗3个月后复查内分泌、糖、脂代谢指标，停药后再给予克罗米芬（CC）及人绝经期促性腺激素（HMG）促排卵治疗；对照组的25例PCOS不孕患者仅用达英-35治疗3个月，同样第4个月进行促排卵治疗。比较两组排卵及妊娠情况。结果 ①经比较，观察组月经恢复、排卵和妊娠率较对照组改善更为明显（P<0.05）。②经比较发现，对照组患者治疗后的LH、T、DHEAS均有较明显的下降（P<0.05），SHBG较治疗前升高（P<0.05）；观察组LH、T、DHEAS较治疗前明显降低，SHBG升高明显（P<0.05）。组间比较发现，治疗后观察组LH、T、DHEAS均低于对照组，SHBG高于对照组，但是差异不明显（P>0.05）,无统计学意义。③经比较发现，对照组治疗前后代谢指标差异不明显（P>0.05）,无统计学意义。观察组中HDL-C较治疗前升高（P<0.05），TG、FBG、FINS在治疗后均明显降低（P<0.05），具有统计学意义。结论 二甲双胍联合炔雌醇环丙孕酮片治疗可有效改善PCOS不孕患者内分泌、糖及脂代谢紊乱，改善卵巢对促排卵药的敏感性，用促排卵药后提高排卵率及临床妊娠率，二者联合用药对PCOS不孕妇女是一种安全有效的治疗方法。
【关键词】多囊卵巢综合症 不孕 二甲双胍 达英-35 联合用药
【中图分类号】R71 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2014）02-0126-02
多囊卵巢综合症（polycystic ovary syndrome，PCOS）是妇科常见的内分泌疾病，也是无排卵性不孕的主要原因。临床症状多样，包括肥胖、多毛、痤疮，出现轻度男性第二性征，双侧卵巢体积增大并呈多囊性改变；内分泌主要表现为血清促性腺激素比例失调、高胰岛素血症、高雄激素血症、胰岛素抵抗（insulin resistance，IR）及继发性的高胰岛素血症等。我科采用达英-35联合二甲双胍治疗PCOS，取得较为满意的效果，现报道如下。
1. 资料与方法
1.1一般资料
选取2010年1月～2012年12月在我科治疗的PCOS患者50例为研究对象，年龄20-38岁，平均（25±2.8）岁，病程为6个月-6年，均有月经稀发或者闭经，其中功能性出血8例，肥胖者20例，18例患者有不同程度的多毛、痤疮等体征，不孕的原因排除男性方面因素及自身输卵管因素。
1.2纳入标准
纳入患者均经临床确诊，PCOS诊断标准参照鹿特丹制定标准，以下3条中符合2条：（1）稀发或者无排卵，初潮后2-3年无规律月经、甚至闭经（停经时间≥3个既往月经周期或者超过6个月）、月经稀发（为月经周期超过35天且每年超过3个月无排卵）；（2）多毛、痤疮等高雄激素血症的临床表现，或者高雄激素血症；（3）经超声检查卵巢呈多囊改变（卵巢体积超过10ml，一侧或双侧直径为2-9mm的卵泡超过12个）。并排除柯兴综合征、先天性肾上腺皮质增生等引起高雄激素血症的病因，以及卵巢早衰、高密乳素血症、中枢神经性闭经、甲状腺功能异常等引起排卵障碍的疾病。
1.3治疗方法
随机将50例PCOS不孕患者分为观察组和对照组各50例。观察组治疗方案：抽血后2月经周期的第5天或撤退性出血的第5天开始服用炔雌醇环丙孕酮片1片/天，共21d，同时服用二甲双胍片（500mg/片）500mg/次，tid，共治疗3个周期。对照组炔雌醇环丙孕酮治疗方法同观察组。两组均治疗3 个周期后，于第4个月的月经周期第2天复查FSH、PRL、E2、LH、T、FBS及FNS水平。两组患者均在第4个月经周期的第5天给克罗米芬50-100mg/dX5d，于月经第10天起阴道B超监测卵泡发育及子宫内膜厚度情况，若卵泡直径达18mm时，注射HCG10000U诱发排卵，注射HCG24-36小时性交并观察排卵情况。
1.4比较方法
1.4.1观察指标 一般在月经后或撤退性出血的第2、3天空腹抽静脉血，测定性激素指标如黄体生成素（LH）、卵泡生成素（FSH）、睾酮（T）、硫酸脱氢表雄酮（DHEAS）、性激素结合蛋白（SHBG）等和代谢指标总胆固醇（TC）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（LDC-C）、甘油三酯（TG）、胰岛素（FINS）、空腹血糖（FBG）。
1.4.2排卵判定的标准 包括：①促排卵成功为直径超过20mm的优势卵泡消失或明显缩小，可伴有子宫直肠窝出现少量积液。②促排卵失败为未破裂的卵泡黄素化过程（LUFS），卵泡直径不断增大，其内透声逐渐变差，卵泡闭锁，优势卵泡不到14mm时即出现卵泡缩小。③无卵泡发育为原有的窦状卵泡并不增大，没有优势卵泡形成。
1.5统计学处理
本次研究所得数据均由SPSS13.0软件统计包进行统计学处理，两组计数资料或疗效比较采用卡方检验，组间对比采用t检验，其中以P<0.05为差异有统计学意义。
2. 结果
2.1两组患者治疗后月经恢复、排卵和妊娠率的比较。
治疗后对照组15例月经恢复，13例出现排卵，8例成功妊娠；观察组22例恢复月经，20例出现排卵并有14例成功妊娠。经比较，观察组效果较对照组更为明显（P<0.05），具有统计学意义。见表1。
表1 两组患者治疗后月经恢复、排卵和妊娠率的比较
组别 n 月经恢复 排卵 妊娠 观察组 25 22 20 14 对照组 25 15 13 8 P <0.05 <0.05 <0.05
2.2两组患者治疗前后性激素指标的变化
经比较发现，对照组患者治疗后的LH、T、DHEAS均有较明显的降低（P<0.05），SHBG较治疗前升高（P<0.05）；观察组LH、T、DHEAS较治疗前明显降低，SHBG升高明显（P<0.05）。组间比较发现，治疗后观察组LH、T、DHEAS均低于对照组，SHBG高于对照组，但是差异不明显（P＞0.05），无统计学意义。见表2。
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表2
指标 观察组 对照组 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 LH(IU/L) 14.23±3.44 7.72±2.86* 15.25±5.65 7.93±2.37* FSH(IU/L) 5.96±1.53 5.69±1.58 6.15±1.93 5.70±1.74 T(nmol/L) 3.53±0.55 2.55±0.32* 3.60±1.76 2.88±0.62* SHBG(nmol/L) 35.33±7.03 42.88±11.74* 34.27±7.13 40.88±7.86* DHEAS（μmol/L） 3.80±0.45 3.23±0.46* 3.77±0.55 3.39±0.39* *表示治疗前后采用t检验比较，P<0.05。
2.3两组患者治疗前后的代谢指标变化
经比较发现，对照组治疗前后代谢指标差异不明显（P＞0.05），无统计学意义。观察组中HDL-C较治疗前升高（P<0.05），TG、FBG、FINS在治疗后均明显降低（P<0.05），具有统计学意义。见表3。
表3 两组患者治疗前后的代谢指标变化
指标 观察组 对照组 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 TC(mmol/L) 4.81±0.93 4.02±0.73 4.98±1.14 4.75±0.99 HDL-C(mmol/L) 1.55±0.27 1.82±0.28* 1.58±0.29 1.51±0.26 LDL-C(mmol/L) 2.86±0.38 2.81±0.32 2.90±0.43 2.88±0.39 TG(mmol/L) 1.43±0.37 1.21±0.30* 1.51±0.33 1.48±0.26 FBG(mmol/L) 5.12±1.02 4.22±0.94* 5.05±0.90 4.90±0.82 FINS(mIU/L） 14.88±1.69 12.03±1.57* 14.01±1.98 13.85±1.58
*表示治疗前后采用t检验比较，P<0.05。
3. 讨论
PCOS是生育期女性常见的内分泌疾病，主要的临床表现为月经稀少、闭经、不孕、痤疮、肥胖、多毛等，PCOS患者临床表现多样且呈进行性发展，包括月经不规律或闭经、无排卵或者不孕。
PCOS患者为下丘脑-垂体-卵巢性腺轴功能的异常，体内LH分泌增加而FSH水平相对低下，主要原因在于内分泌紊乱而出现的高雄激素血症、胰岛素抵抗及继发性引起的高胰岛素血症。大量的研究表明,体内高雄激素水平可直接诱发胰岛素抵抗，促进脂肪的降解，增加体内游离脂肪酸（FFA）的水平。而FFA可抑制骨骼肌细胞的胰岛素，阻碍葡萄糖的摄取和利用。体内雄激素和高水平FFA可抑制肝脏对胰岛素的清除能力而引起IR及继发性高胰岛素血症。IR以及继发性的高胰岛素血症能直接作用于卵巢生殖系统，在黄体生成素、胰岛素样生长因子（IGF-1）的协同作用下共同促进雄激素产生。有学者研究发现，胰岛素与IGF-1还可以通过抑制与IGT-1还可通过抑制雄激素结合蛋白的生成，增加组织对睾酮的生物利用度，而雄激素水平升高进一步加剧IR，形成恶性循环。因此，IR、高雄激素血症以及代偿性的高胰岛素血症，使PCOS患者出现生殖内分泌紊乱，如月经稀少或闭经、不孕、多毛的临床表现，还引起糖、脂肪等代谢异常导致肥胖。因此，治疗PCOS的关键在于纠正IR过程，降低雄激素水平，打破这一内分泌紊乱的恶性循环。
达英-35为复合制剂，含醋酸环丙孕酮2mg和炔雌醇0.035mg，为口服避孕药（COC），竞争性抑制双氢睾酮受体，抑制体内的5α还原酶生物活性，促性腺激素分泌降低从而减少雄激素的产生。另外，COC可有效的调整月经周期，使患者的子宫内膜在孕激素成分作用下出现周期性剥落，且炔雌醇还可促进肝脏合成SHBG而使体内雄激素相对下降。临床大量的研究表明，COC可缩小PCOS患者的卵巢体积，超声检测下的卵巢基质高密度回声降低，有效的抑制卵巢、肾上腺等器官分泌雄激素、血中睾酮水平降低；部分学者发现COC并不能减轻PCOS患者体内的胰岛素抵抗，甚至有学者认为长期口服避孕药会引起肥胖，造成相应的脂代谢紊乱。最近有多项临床研究显示健康妇女长期服用COC会引起糖耐量异常，发现醋酸环丙孕酮会升高妇女体内的空腹胰岛素水平，可引起糖耐量异常，甚至IR。
二甲双胍为胰岛素增敏剂，是糖尿病常用治疗药物之一，增加组织对葡萄糖的摄取利用，增强周围组织对胰岛素的敏感性，有效降低PCOS患者体内的胰岛素水平，纠正IR过程，从而改善月经紊乱，诱发排卵促进妊娠。
本次研究中发现，对照组单用达英，治疗前后代谢指标改善不明显；而观察组患者中HDL-C较治疗前升高，TG、FBG、FINS在治疗后均明显降低，有效的纠正了代谢紊乱水平，降低了胰岛素抵抗。说明达英-35联合二甲双胍治疗PCOS是从IR及性激素水平两方面协同作用，治疗效果更为明显。观察组月经恢复、排卵和妊娠率军明显高于对照组，与其他学者报道相符。
参考文献
[1] 邹荔.达英-35结合药物促排卵治疗多囊卵巢综合症的临床研究.中国妇幼保健，2010,25（7）：895-896.
[2] 李昕，林金芳.肥胖型多囊卵巢综合症患者临床及内分泌代谢特征的研究.中华医学杂志，2005，85（46）：3266.
[3] Wu J，Zhu Y，Jiang Y，et al. Effects of metformin and ethinyl estradiol – cyproterone acetate on clinical endocrine and metabolic factors in women with polycystic ovary syndrome. Gynecol Endocrino J,2008,24(7):392-398.
[4] 时妍嫣.达英-35联合二甲双胍治疗克罗米芬不敏感型多囊卵巢综合症的疗效观察.河南外科学杂志，2010，16（3）：26-27.
[5] Azziz R, Carmia E, Dewailly D et al. Positions statement: criteria for defining polycystic ovary syndrome as a predominantly hyperandrogenic syndrome: an Androgen Excess Society guideline. J Clin Endocrinal Metal,2006,91(11):4237.
[6] 侯莲云，闫胜英.达英-35联合二甲双胍治疗多囊卵巢综合症后促排卵效果观察.中国计划生育杂志，2010，（7）：429-431.
论文作者:陈华生
论文发表刊物:《医药前沿》2014年第2期供稿
论文发表时间:2014-4-4
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