【摘要】慢性失眠障碍（chronic insomnia disorder,CID）是临床上的常见病，近年来随着睡眠医学的快速发展及各地睡眠医学中心的建立，睡眠障碍相关疾病逐渐被临床医师及患者关注，大量研究显示CSVD可引起机体一系列变化，包括免疫系统变化、内皮细胞受损、β淀粉样蛋白沉积、胰岛素抵抗等。脑小血管病（cerebral small vessel disease，CSVD）是目前神经病学领域研究的热点，却因起病隐匿、临床表现多样而不易被识别；而近半数CSVD是引起血管性认知功能障碍的重要原因及独立预测因素，患有脑小血管病者卒中风险增加1倍。CID与CSVD之间存在着诸多联系，但目前CID如何促进CSVD的发生、发展尚无文献报道，更无前瞻性研究。本文针对CID与CSVD的研究进展做一综述。
【关键词】慢性失眠障碍；脑小血管病；
【abstract】Chronic insomnia disorder(CID ) is an often seen clinical disease. Recent years, due to the rapid development in sleeping medical and establishment of sleeping medical centers everywhere, CID and its relative disease gradually become the concern to the clinicians and patients . A bulk of research shows cerebral small vessel disease(CSVD) could bring some organic variation including immune system,endothelial cell damage、beta-Amyloid protein sediment、insulin antibody. Presently CSVD is a hot topic in neurology but it can’t be discerned clinically because of the hide from cause of disease; almost half of CSVD is the important reason and independent prediction of causing blood vessel cognition disorder . Patients with cerebellum apoplexy increase to double. There are many relations between CID and CSVD, but neither records nor advance researches in how CID helps toward to have CSVD happened & developed. This article is a general research development relating to CID & CSVD.
【key words】chronic insomnia disorder；cerebral small vessel disease
随着现代生活步伐日益加快以及社会竞争力的激增，睡眠障碍发病率不断上升；同时睡眠障碍的发生率随海拔的升高而增加[1]；据统计，每年因睡眠障碍导致的全球经济损失达数千亿美元。近年大量研究表明，长期睡眠障碍不仅可以影响日间社会功能、降低生活质量，还可以增加焦虑及抑郁等精神疾病、痴呆、代谢性疾病、心血管疾病的发病率，严重影响居民的身心健康。CSVD的发病机制及病因迄今尚不清楚，大量研究显示其与多种因素相关，而CSVD的诊断主要依据影像学及临床表现，治疗上完全依赖临床经验经行干预，但因CSVD引起的认知障碍、卒中可随CSVD进展而逐渐进展，将给社会带来巨大经济负担。因此，从CSVD的危险因素入手，对其进行干预，从而预防CSVD的发生、进展势在必行。失眠障碍作为睡眠障碍最常见的类型，与CSVD之间存在密切联系，现将CID与
CSVD的研究进展做如下综述。
一、CID
1.1定义及流行病学特点：CID指频繁而持续的睡眠起始和维持困难，导致个体对睡眠时间和(或)质量不满足，并存在白天觉醒期间的功能受损的一种主观体验[2]。CID的概念由2014年发布的《睡眠障碍国际分类》第三版（ICSD-3）提出，它涵盖文献中出现过的慢性失眠、原发性失眠（PI）、继发性失眠、条件（环境）限制性睡眠障碍等名称。据世界卫生组织对14 个国家15个地区的基层就诊者进行调查发现27%的人有睡眠问题；2002年一项全球流行病学调查显示我国有45.4%的人有不同程度的失眠，2006年我国成年人失眠者则高达57%［3,4]。CID的患病率达6%-10%[2]。在青海地区，不同海拔高度人群睡眠情况调查分析发现随着海拔升高睡眠障碍的发生增加，其发生率1800m为40.65%，2300m为43.27%，3500m为65.83%[1]。高原睡眠障碍的发病率高于平原地区[5]。
1.2 CID对机体的影响：慢波睡眠在调节人体免疫功能方面具有不可替代的作用[6]。睡眠状态下可抹除恐怖记忆、降低社会偏见，而睡眠剥夺与阿尔茨海默病、代谢性疾病、炎症反应、癌症等相关[7]。CID会引起机体的慢性炎性反应，并可导致全身免疫功能的变化[8]。睡眠剥夺后可非特异性激活白细胞，机体将处于低水平的系统性感染状态[9]。王志伟[8]等人以38例PI患者及42例健康体检者进行对照研究后发现，PI患者较健康体检者血清白介素-2（IL-2）、白介素-6（IL-6）升高，外周白细胞、淋巴细胞、单核细胞计数增加，差异有统计学意义，同时报道夜间睡眠紊乱者IL-6明显升高，IL-6升高水平与睡眠质量及睡眠时间呈负相关。长时间慢性失眠可导致脑内白介素-1β(IL-1β)水平升高[10]。褪黑素(MLT)具有调节睡眠周期和节律的作用，CID可导致MLT水平下降[11]。而MLT可以增强血管内皮细胞抗脂多糖的作用，脂多糖可间接导致内皮细胞氧化损伤、直接损伤内皮细胞、诱导内皮细胞凋亡等途径损伤血管内皮细胞[12]。Linn B. Strand[13]等报道睡眠减少可直接导致血管内皮功能受损。国内袁春华[14]等人用大鼠造模进行实验后报到睡眠剥夺可以引起血管内皮细胞损伤。美国研究者[15]发现小鼠睡眠期间神经胶质细胞通道扩张60%，脑脊液（CSF）流向大脑，而清醒状态下却不会，分别在小鼠清醒与熟睡状态下在其大脑内注射被标记的β淀粉样蛋白（Aβ），发现睡眠时CSF清理Aβ的速度是清醒状态下的两倍，睡眠不足会使毒素累积。同年有研究者[16]研究发现自诉睡眠不足及睡眠质量差的老年人，脑内Aβ含量增多。荷兰研究者[17]发现健康人睡眠剥夺后CSF中Aβ的清除能力明显下降。Aβ通过自身毒性可直接损伤脑血管内皮细胞，还可促进炎症介质的释放，从而加重脑血管功能障碍[18]。同时也有研究者[19]发现仅单纯快速动眼睡眠减少就可引起血脑屏障功能减退，造成其对大分子物质的通透性增加。睡眠不足还可能是多种慢性疾病的危险因素：温丽影[20]为研究睡眠情况与常见慢性病的关系，对安徽某地区2780名成人进行问卷调查后发现高血压、糖尿病、高脂血症的发生与入睡时间呈正相关，与睡眠时间呈负相关，行Logistic回归分析后发现睡眠时间过短合并睡眠质量不佳可显著升高高血压的患病风险。张顺清[21]报道睡眠时间小于6小时是糖尿病、高血压的独立危险因素；同时还报道以健康青年人为研究对象，进行56小时的睡眠剥夺后发现脑血流灌注较睡眠剥夺前明显下降。
二、CSVD
2.1定义及流行病学特点：CSVD指脑的小穿支动脉和小动脉(直径40-200μm) 、毛细血管及小静脉的各种病变所导致的临床、认知、影像学及病理表现的综合征。CSVD的主要影像学表现有[22]腔隙性梗死（LI）、脑白质疏松（WML）、微出血（CMBs）、血管周围间隙扩张（dVRS），近几年研究也将脑萎缩列入CSVD的范畴[23]。dVRS在不同人群中的患病率不同:张长青[22]等对1090名初发脑梗死患者进行研究后报道其在初发脑梗死患病率为100%；朱以诚[24]报道＞65岁人群中的患病率为100%；国外文献报道[25]在脑出血患者中的患病率为100%。LI在不同疾病中的患病率为：报道在初发脑梗死患者中的患病率为37.4%，社区人群中的患病率为8%-28%[22]；WML在初发缺血性卒中患者中的患病率高达94.6%[22]。
期刊文章分类查询,尽在期刊图书馆CMBs在一般人群、脑出血、脑梗死、阿尔茨海默病、特发性脑淀粉样血管病患者中的患病率分别为3.7%-8.5%、47%-80%、18%-71%、27%、16%-83%，在初发缺血性卒中患者中的患病率为23.3%[22]。
2.2 影响CSVD发生的因素：脑小血管病的病理改变包括血管病变（血管壁改变、血脑屏障功能受损、脑灌注下降等）；常见病因有小动脉硬化、脑淀粉样血管病、常染色体显性遗传病性脑动脉病等[26,27]。dVRS的发生主要与血脑屏障（BBB）破坏、炎症反应、血管壁淀粉样蛋白沉积等有关[28]。WML的发生与遗传因素、炎症反应、内皮细胞功能障碍、BBB损伤、氧化应激、Aβ沉积等相关[29]。炎症介质（CRP、IL-6）水平异常是CMBs发生的独立危险因素[30]。LI患者较非梗死患者血清CRP、IL-6水平较高[31]。除外细胞及分子水平的危险因素，有大量文献报道，高血压、糖尿病也是CSVD发病的独立危险因素，并会影响CSVD的进展[22,31]。
三、总结：综上所述，CID导致机体的慢性炎症反应，使机体处于低水平的系统性感染状态：睡眠剥夺可使体内的IL-1、IL-1β、IL-2、IL-6等炎症因子水平升高；同时睡眠剥夺可以引起脑内MLT水平下降、血管内皮细胞损伤、Aβ沉积、BBB受损及功能障碍、大脑灌注下降；睡眠障碍还是高血压、糖尿病发病的独立危险因素。CSVD的发病机制目前尚不清楚，大量研究表明CSVD的发生与大脑低灌注、炎症反应、血管内皮细胞受损、BBB损伤、Aβ的沉积等有关，而高血压、糖尿病是脑小血管病发病的危险因素。由此可以看出CID与CSVD之间不论是细胞、分子水平还是临床水平都存在着密切联系。有文献[32]报道60岁以上有睡眠障碍的人群中，有92%的人存在不同程度的WML。
四、展望：睡眠占人生的1/3的时间，是健康不可缺少的组成部分。充足的睡眠、均衡的饮食和适当的运动，是国际社会公认的三项健康标准。失眠障碍不仅是医学问题，也是公共卫生问题，严重影响着居民的身心健康，却被医师及失眠障碍患者忽视。但其作为睡眠障碍最常见的类型，作为现代社会的常见病，是可以避免及治疗的。CSVD是目前神经病学研究的热点，有大量研究显示CSVD可明显增加认知障碍及卒中的风险，加大社会医疗负担，但因病因不详，目前尚无确切、有效的治疗方法。从近几年的研究可以看出CSVD发生上与CID存在一定程度的联系，但二者关系的密切性及具体机制有待进一步研究。因此尽早研究清楚CID对CSVD发病的影响机制，从预防及治疗CID为切入点，从临床前期减少CSVD的发生率，延缓其进展势在必得。
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论文作者:李延红1,冶学兰2
论文发表刊物:《医师在线》2017年3月下第6期
论文发表时间:2017/5/18
标签：睡眠论文; 障碍论文; 内皮论文; 血管病论文; 细胞论文; 研究进展论文; 因素论文; 《医师在线》2017年3月下第6期论文;