环氧合酶-2在骨肉瘤病理生理机制中的作用论文_曹欣宇1,2张秋林1通讯作者

环氧合酶-2在骨肉瘤病理生理机制中的作用论文_曹欣宇1,2张秋林1通讯作者

曹欣宇1,2张秋林1通讯作者

(1第二军医大学附属长海医院;2上海市第七人民医院上海200000)

【中图分类号】R453【文献标识码】B【文章编号】1003-5028(2013)10-0482-01

骨肉瘤是目前最为常见的原发性恶性骨肿瘤,发病时多无典型临床症状,很容易与外伤与生长疼痛相混淆,因此,难以早期及时诊断,约20%的患者初诊时发现有肿瘤的转移[1]。到目前为止,骨肉瘤的机制仍不明确。近年来,研究者们发现环氧合酶-2(Cyclooxygenase-2,COX-2)与多种肿瘤的生长、代谢和预后密切相关。本文对于COX-2于骨肉瘤的关系及其可能作用机制作一综述。

1COX-2与肿瘤

COX-2作为一种诱导酶,在正常的细胞中几乎检测不到,而生长因子、癌基因激活、抑癌基因失活、炎症介质和某些脂肪酸等则会诱导COX2的显著表达[2],从而增加PG合成,进而参与机体的炎症、发热、疼痛等病理反应过程。COX2最早是对肠道肿瘤的研究,大量的研究显示:COX2在肿瘤中多以mRNA和COX2蛋白的形式出现,其表达与诸多肿瘤的发生发展有关[3]。

2COX2与骨肉瘤

近来,对于COX2在骨肉瘤中的作用也越来越受到重视。Dickens等人研究显示828%骨肉瘤肿瘤的免疫组化检测出COX2的表达,881%基因芯片检测出COX2,且骨肉瘤有COX2表达增加的趋势,COX 2在肉瘤中呈现高表达[4]。后来Dickens等又对45例骨肉瘤患者组织活检,结果58%的骨肉瘤患者组织中COX2表达升高,并且骨肉瘤的转移及癌肿浸润程度与COX2密切相关[5]。其后,Mullins等人[6]通过对44例狗骨肉瘤模型研究也发现,773%狗骨肉瘤模型组织中COX2表达阳性,而且COX2表达的强弱与狗存活的时间之间密切相关:无COX2表达的存活423天,COX2弱表达的存活399天,COX2适度表达的存活370天,COX2强表达的存活86天,这些提示了COX2对骨肉瘤的发生、发展、转移及预后都有着重要的作用。另外Naruse等人研究还发现,美洛昔康能抑制骨肉瘤的生长、侵袭和代谢,但这些作用均与抑制COX2密切相关[7]。Lee等人[8]构建COX2过表达的人骨肉瘤细胞系(U2OS),研究发现COX2过表达能使U2OS细胞增殖,此外,COX2过表达能加强U2OS细胞的迁移和侵袭,同时伴随着基质金属蛋白酶2和基质金属蛋白酶9的激活。与此同时,给予选择性的COX2抑制剂(NS398和塞来昔布)能抑制COX2过表达导致的细胞增殖、增强的细胞迁移及侵袭、激活的基质金属蛋白酶。提示了COX2直接参与了骨肉瘤的细胞的增殖、迁移、侵袭。Masi 等人[9]采用免疫组化技术对48例不同类型的骨肉瘤进行检测,同时应用细胞系研究特异性COX2抑制剂(塞来昔布)对于人骨肉瘤细胞的生长影响。结果显示,免疫组化测定48例骨肉瘤患者中有39例(812%)COX2表达阳性,其中有30例(769%)呈中度或广泛分布。在SaOS2骨肉瘤细胞系中,有COX2表达的细胞予特异性COX2抑制剂(塞来昔布)处理后,细胞的增殖被一直,并且能出现细胞的凋亡。Naruse等人研究还发现,美洛昔康能抑制骨肉瘤的生长、侵袭和代谢,这些作用均与抑制COX2密切相关[7]。

然而也有个别不一致的报道。如Dickens等人对99例骨肉瘤患者免疫组化检测虽然发现66例患者COX2阳性表达,但与肿瘤分化程度、淋巴转移等临床特征无相关性[5]。对27例骨肉瘤患者研究发现有18例(6667%)存在研究COX2阳性表达,与患者的病期相关,但与患者的预后无相关性。这种不一致可能与样本量及样本同质性有关。

3COX2参与骨肉瘤发生发展的可能机制

COX2参与骨肉瘤发生发展机制到目前为止还不明确,很可能与它能刺激细胞增殖、诱导肿瘤血管形成、抑制细胞凋亡及机体免疫反应、促进肿瘤浸润和转移等作用密切相关。COX2能催化产生前列腺素产物前列腺素E2(PGE2),然后通过旁分泌或自分泌途径作用于靶细胞,与靶细胞膜上的前列腺素E2受体结合,通过G蛋白偶联或直接与核内PRAP受体结合刺激细胞增殖和生长。对MG63细胞给予塞来昔布与顺铂处理48h后,塞来昔布会引起细胞G1期阻滞,并显着抑制细胞的生长,并且能增强顺铂诱导的细胞凋亡。这种效应是剂量依赖型,并且可以见到DNA碎片和凋亡小体。研究还显示,塞来昔布与顺铂处理的细胞中磷酸肌醇3激酶(PI3K)/ Akt的、survivin蛋白(凋亡抑制蛋白家族成员)、Bcl2水平显著下调。此外,通过Western印迹分析检测半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶酶原9,procaspase3和cleaved PARP1的表达的下降。因此,塞来昔布可能是通过抑制COX2的表达,继而激活PI3K/Akt,Survivin蛋白和Bcl2蛋白发挥其抗肿瘤活性。PI3K可能是在该中心的塞来昔布的影响,Survivin和Bcl2的调节起着至关重要的作用。

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对55例骨肉瘤患者研究,显示骨肉瘤COX2和SUV表达强阳性(733%对250%,P=0001;633%对300%,P=002)。研究显示:NS398抑制细胞增殖,诱导细胞凋亡,并降低COX2和SUV MG63细胞中的mRNA表达。此外,腺病毒介导的抑制SUV抑制细胞增殖,诱导细胞凋亡,增殖细胞核抗原的表达减少,Caspase3(CAS3)的表达增加,减缓了MG63细胞裸鼠移植瘤生长的。

血管为肿瘤组织提供必需的营养。良性肿瘤的血管分布较少且生长缓慢,而恶性肿瘤血管丰富且生长迅速。另外,肿瘤血管的增加使肿瘤细胞进入循环,发生浸润和转移。正常血管的形成主要取决于促进和抑制新血管因子之问的平衡,在大多数正常组织中抑制因子占主导地位。但是肿瘤组织则相反,以促进因子为主导。已经证实肿瘤细胞及上皮细胞、内皮细胞等宿主细胞释放的成纤维细胞生长因子、血管内皮生长因子、转化生长因子α等细胞因子可诱导新生血管的形成。

4结语与展望

COX2与骨肉瘤的发生、发展和预后关系密切。COX2作为治疗的靶点,越来越受到重视,其在骨肉瘤治疗、转归及预后中的作用也日渐显现。进来,不少关于COX2和COX2抑制剂研究发现,令人欢欣鼓舞,这些研究将有助于阐明骨肉瘤的发病机制,并给骨肉瘤更加有效的治疗带来新的希望。但到目前为止,COX2在肿瘤的发生、发展中发挥作用的具体分子机制及COX2抑制剂作用于骨肉瘤的机制仍不清楚,还需要今后大量的研究工作来阐明这些问题。对于COX2与骨肉瘤病理生理机制的深入研究,为骨肉瘤的病因和新的有效治疗的研究带来希望。

参考文献

[1]Brasme JF,Morfouace M,Grill J,Martinot A,Amalberti R,Bons-Letouzey C,Chalumeau M.Delays in diagnosis of paediatric cancers:a systematic review and comparison with expert testimony in lawsuits.Lancet Oncol.2012;13(10):445459

[2]Wendum D,Masliah J.Cyclooxygenase-2 and its role in colorectal cancer development[J].Dig Dis Sci.2003;48(11):21392146

[3]Sakai T,Fukui H.Graham DY,pylori infection in Mongolian gerbils.Virchows Arch.2004;445(4):327333

[4]Dickens DS,Kozielski R,Khan J,Forus A,Cripe TP.Cyclooxygenase2 expression in pediatric sarcomas.Pediatr Dev Pathol.2002;5:356364

[5]Dickens DS,Kozielski R,Leavey PJ,Timmons C,Cripe TP.Cyclooxygenase2 expression does not correlate with outcome in osteosarcoma or rhabdomyosarcoma.Pediatr Hematol Oncol.2003;25:282283

[6]Mullins MN,Lana SE,Dernell WS,Ogilvie GK,Withrow SJ,Ehrhart EJ.Cyclooxygenase2 J Vet Intern Med.2004;18(6):859865

[7]Naruse T,Nishida Y,Hosono K,Ishiguro N.Meloxicam inhibits osteosarcoma growth,invasiveness and metastasis by COX2dependent and independent routes.Carcinogenesis.2006;27:584592

[8]Lee EJ,Choi EM,Kim SR,Kim JI,Han JA.migration and invasion in U2OS human osteosarcoma cells.Exp MolMed.2007,39(4):469476

[9]Masi L,Recenti R,Silvestri S,Pinzani P,Pepi M,Paglierani M,Brandi ML,Franchi A.Expression of cyclooxygenase2in osteosarcoma of bone.Appl Immunohistochem Mol Morphol.2007;15(1):7076

[10]Urakawa H,Nishida Y,Naruse T,Nakashima H,Ishiguro N.Cyclooxygenase2 overexpression in patients with highgrade extremity osteosarcoma:a pilot study.Clin Orthop Relat Res.2009;467:29322938

论文作者:曹欣宇1,2张秋林1通讯作者

论文发表刊物:《河南中医》2013年10月第2期供稿

论文发表时间:2014-3-19

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