关键词：脑动静脉畸形；发病机制；先天性
引言：
脑动静脉畸形（cAVM）是一种颅内血管的病变，该病的血管形态表现为存在先天性或获得性的动、静脉分流，动脉输入血液和静脉回流血液之间不平衡，这有可能会导致因血液过度灌注而出现引流静脉部分的动脉瘤样扩张。cAVM的发病机制截至目前还没有被完全阐明，但可以确定的是，这种疾病是由多种因素而非单一因素引起的。血管重构数目的增加，以及异常的血流动力学改变可能会导致多种病理改变，例如血管肿胀、病理性的炎症、血管壁稳定性降低和颅内出血等等[1,2]。cAVM破裂可造成颅内出血，严重时危及生命。除了血管破裂之外，cAVM还会经历血管生长、血管重塑和转归等一系列病理过程。这些现象与细胞、分子是密切相关的。虽然cAVM的确切发病机制尚不清楚，但明确的是其具有很强的遗传性因素。了解这些分子信号对指导未来对该疾病的诊断和治疗是必要的。本研究将回顾近些年的cAVM基础研究等方面进行综述。
1. EphB4/ephrinB2双信号通路
EphB4/ephrinB2双信号通路能双向转导信号，在血管发生中有着广泛的作用。此信号通路并不直接促进细胞增殖，而是介导细胞黏附、迁移和不同类型细胞间的排斥反应[3]。在正常的动、静脉血管分化中，ephrinB2是早期的动脉标志物，而EphB4则是静脉的鉴定标志。有学者认为[4]，血流动力学会影响这些参与动、静脉分化的标志物的基因表达。但最近又有研究认为[5]，颅脉管系统可能不受血管分化之前的血液流动学变化的影响。Herbert等人[6]证明了血管内皮生长因子(VEGF)限制腹部的血管萌发，从而减少了ephrinB2的表达，促进了腹部血管的过度迁移并形成单一融合的血管。在这一过程中，原始的动脉血管中直径较小的血管会变成静脉丛的组成部分，从而建立早期的静脉丛。这个过程可以认为是动脉转变成了静脉。许多研究致力于研究动静脉分化所需的因素，但Herbert等人的这项研究是第一次准确描述这些信号分子如何从动脉形成静脉。
2. DNA甲基化
Kartha等人[7]认为AVMs是由与血管发育相关基因的DNA甲基化和组蛋白修饰的一系列变化引起的。内皮细胞基因组中异常的表观遗传修饰可能导致动脉或静脉出现异常表型。细胞的发育和分化受多种表观遗传调控因子的控制。DNA甲基化是高等真核生物表观遗传调控的关键机制。DNA甲基化反应是由DNA甲基转移酶催化的，该酶以s -腺苷- l-蛋氨酸为甲基供体[8]。在人类中，有两组DNA甲基转移酶，DNMT3A和DNMT3B，并在发育过程中奠定了初始的DNA甲基化模式的基础。这在早期胚胎发育过程中是必不可少的。这些DNA甲基化对以后的健康生活很重要[9]。此外，DNA甲基化在X染色体失活、维持细胞多能性、基因组印记和细胞完整性方面具有十分重要的作用。异常的DNA甲基化是许多病理尤其是许多癌症中具有明显特征的表观遗传特征。已有研究表明内皮型一氧化氮合酶(eNOS)基因启动子的差异甲基化参与血管的功能，说明DNA甲基化在维持内皮细胞功能中起重要作用[10]。动脉血管和静脉血管在功能和形态上是有很大不同的，它们的内皮细胞在基因组的DNA甲基化水平上也具有明显的差异。Joo等人声明了动脉和静脉内皮细胞差异甲基化的存在[11]。有研究表明，在血管内皮细胞中，甲基结合蛋白与eNOS的甲基化启动子和血管内皮生长因子受体2 (VEGFR2)结合[12]，对血管功能及其发育至关重要。
3.小结
了解cAVM病理生理过程中复杂的细胞生物学、生理学、血流动力学和与血流相关的现象，对于定义和预测cAVM的行为、研发新的药物以及改进治疗方法是至关重要的。血管结构和血流动力学也对cAVM的生长和重塑有影响。cAVM是一种高血流量血管畸形，血流动力学的改变可能是其发生发展的原因之一。血管局部血流动力学改变影响细胞代谢，并可能触发内皮细胞的表观遗传因子，由此，与cAVM相关的基因可能就会受到各种表观遗传因子的调控。深入研究血管发育相关基因的表观遗传信号，有助于阐明cAVM发生的遗传和表观遗传机制。
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参考文献
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论文作者:付嘉越1
论文发表刊物:《健康世界》2020年4期
论文发表时间:2020/4/10
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