1．张金梅 西安市长安区医院 710000；2．李芬 西安交通大学医学院 710000
【摘 要】微量元素在细胞新陈代谢、生长发育过程中起着重要作用，同时也是多种酶和转录因子的核心组成部分。除叶酸之外，铁，锌，铜、硒和碘等这些微量元素不论过度或不足，可都以通过改变母体和胎儿代谢来影响妊娠结局，影响参与信号转导通路的酶和转录因子。所以孕期合理补充微量元素，达到优生优育的目的，是近年研究的重要内容。该文针对微量元素在母体妊娠不同过程中的影响展开综述。
【关键词】微量元素；妊娠；生长发育
【中图分类号】S816.72【文献标识码】A【文章编号】2096-0867（2016）-09-093-02
微量元素在人体内含量低于0.1%，却是构成机体内多种酶、激素、维生素等物质的核心成分。在生活条件极大改善的今天，被称为“隐形饥饿”[1]的微量元素的缺乏日益受到重视，是导致孕产妇发病率和死亡率增长的一个重要原因[2]。微量营养素主要从饮食中获取，是人体生长发育、正常生理机能维持的必不可少的元素。合理均衡膳食的孕妇，妊娠期一般不会出现微量元素缺乏的现象。但如果妊娠前体内的微量元素储备不足，妊娠期又不及时纠正时就会出现微量元素的缺乏。根据联合国儿童基金会（United Nations International Children's Emergency Fund，UICEF）以及世界卫生组织专家组推荐，微量元素包括含有，叶酸、铁、锌、铜、硒、碘、镍、镉、维生素在内的15种营养素[3]。微量元素是作为细胞分裂、细胞增殖调控等发挥关键作用的元素之一，对维持机体正常代谢及胎儿的生长发育有极其重要的影响。故本文针对微量元素在母体妊娠不同过程中的影响展开综述。
1.1 对卵母细胞成熟的影响
Dreumont等[4]临床研究证实，孕前服用叶酸，可使卵泡液中的叶酸水平明显升高，从而对卵母细胞的成熟起促进作用。在此基础上，国内研究者[5]用次黄嘌呤模拟小鼠卵母细胞的成熟抑制模型，在实验组中的培养基中加入叶酸，观察24小时后卵母细胞生发泡破裂（germinal vesicle breakdown，GVSD）和第一极体（the first polar bodv，PBl）的排出情况，同时观察纺锤体的形态结构。研究发现叶酸可促进小鼠卵母细胞体外减数分裂的重启和成熟，并维持纺锤体的正常结构。Thomas等[6]对牛卵泡的研究发现，卵母细胞与抗氧化剂结合，可减少自发减数分裂的发生率，维持卵泡结构完整，抑制卵泡破裂。Murray[7]等通过实验发现，在猪交配前连续6天注射维生素A棕榈酸酯，可以增加试管中发育为次级卵母细胞的的比例并且可促使卵泡均匀发育，增加胚胎存活率和减少胚胎后期发育的畸形率。通过上述动物实验，推测卵母细胞成熟的机制为：在卵子的发育过程中，卵母细胞开始第一次减数分裂后受阻，若离开卵泡抑制性环境或受到促性腺激素的刺激时，可以重新启动减数分裂，发生卵母细胞GVSD，排出PBI。在此环节中的成熟障碍，可通过微量元素补充得到纠正，但其发挥作用的具体机制、不同剂量的反应关系尚有待进一步研究。
1.2 对卵泡发育的影响
微量元素调控障碍时可影响内分泌腺的功能，改变激素的生物学作用，降低靶组织的活性，从而影响卵泡发育。越来越多的证据表明，改善早期卵泡发育过程中营养供应对胚胎的生存率及后代可产生长期的影响。不论体内卵泡监测还是体外胚胎培养均提示，在适量微量元素的环境中，可以加快卵泡发育速率，改善卵泡细胞质量，并能恢复细胞增殖和细胞凋亡之间的失衡状态。Silberstein等[8]分析卵泡液中的微量元素的成分和浓度发现与人体其他组织相当，含量最丰富的元素为钙和锰，其次为铜、锌、铁等。有研究者[9]选取了25例不孕症女性，对头发中微量元素进行分析，发现锌、锌的缺乏最为常见。说明微量元素的缺乏与内分泌紊乱，排卵障碍、不孕、妊娠丢失密切相关。
母体摄入微量元素的重要性，最好的例子就是孕前摄取叶酸可降低神经管损害的发生率。然而，目前的研究尚不能证明在胚胎神经形成阶段的代谢缺陷可以通过后期补充叶酸纠正。叶酸与维生素B12，是许多重要反应的甲基供体，包括生产可合成DNA的胸腺嘧啶核苷，多胺的合成以及由同型半胱氨酸合成的蛋氨酸。由于同型半胱氨酸增加了叶酸消耗，这种高浓度的氨基酸可能是神经管缺陷相关因素之一。为了支持这一假说[10]，实验证明补充叶酸可预防由高浓度同型半胱氨酸造模鸟胚的心脏和神经管畸形的发生。
如果反刍动物体内有足够的钴可用，则不需要额外的维生素B12来进行肽合成。研究表明[11]，绵羊妊娠早期的钴缺乏可使出生时小羊活力减低，但钴在胚胎发育过程中哪一时期易受影响尚未确定。目前，钴对胚胎发育影响的研究仅限于对小鼠胚胎的体外培养，培养基加入过量钴后，实验小鼠囊胚中滋养层细胞的增殖减少。除钴之外，小鼠胚胎培养液中几种过量金属也对影响胚胎发育造成不良影响。小鼠胚胎对过量的镍离子的耐受性随着胚胎发育逐渐提高。轻度过量的钴、镍和镉可使小鼠滋养层细胞滋养层面积减少，囊胚细胞形态学的改变。研究表明过量金属可增加细胞内活性氧的种类，提高氧化损伤风险，影响胚胎发育。
Cheryl等[11]研究发现在小鼠卵母细胞成熟和受精的时期，给予3-6天缺锌饮食，可延迟小鼠囊胚的发育。若在交配前3天给予缺锌饮食，即使在后期培养基中补充足量的锌，也不能完全逆转囊胚的不良发育。说明着床前缺锌状态造成的不良影响，孕期补锌也无法完全纠正。体内锌含量与脑垂体功能密切相关，缺锌可抑制脑垂体促性腺激素的释放，影响性腺发育或导致内分泌紊乱[12]。
杜惠兰等人[13]通过研究发现微量元素铜水平升高，会影响生殖激素分泌，从而。相关动物实验表明[14]，在小鼠交配前2个月内给予缺铜的饮食，然后取着床前的胚胎进行体外培养，发现母体铜缺乏会减少囊胚的数量，若培养基中铜不足时会加剧这种不良作用。与锌缺乏相比，铜缺乏可促进细胞凋亡。抗氧化剂的补充可以降低铜缺乏培养基的致畸效应，再次提示抗氧化剂是微量元素在胚胎发育发挥效应的关键因素[15]。此外，锶、镍作为构成细胞膜的必需成分之一，缺乏时会影响卵泡的发育，降低卵泡质量，导致流产率增高。
1.3对胎儿的影响
除了影响胎儿的生长和存活率外，胎儿期微量营养素缺乏会对胎儿和新生儿的免疫和细胞、器官的组织形态产生持续而深远的影响。叶酸的有益作用并不局限于妊娠早期。母体的低叶酸浓度在妊娠期间始终阻碍细胞的生长和复制。孕28周的妇女若血中叶酸浓度低，早产和低体重儿的风险约为正常孕妇的两倍[10]。在胚胎发育的关键阶段，叶酸可支持DNA合成，使妊娠胚胎更具竞争力。此外，补充叶酸可增加胎儿蛋白含量。
缺锌是所有物种中致畸作用已被证实。然而，胚胎发育不良的严重程度与饮食中锌缺乏并不直接相关。给予孕3天的大鼠缺锌饮食，可导致幼鼠发育迟缓，并能引起大量内脏神经管和神经节细胞凋亡。据文献报道[16]，孕3个月时缺锌，可使胚胎细胞增殖周期紊乱，造成流产、胎儿发育迟缓、畸形、先天缺陷或发育停滞。
硒作为构成人体组织细胞结构的重要成分之一，缺乏时可导致细胞结构功能不全，影响卵子形成。怀孕期间硒和维生素E供应不足的犊牛、羊羔和马驹，因营养不良而肌肉萎缩。美国一项长达12年、调查人数多达9万人的资料表明，高硒地区的人，出生率明显高于低硒地区，说明硒是生育必需的微量元素[17]。
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1.4 对胎盘发育和功能的影响
微量元素的缺乏也可以影响胎盘发育，影响关键信号分子的表达。母体缺铁不会引起小鼠胚盘形态的改变，然而胎盘组织中的成胶质细胞和巨噬细胞中的肿瘤坏死因子、瘦素水平增高。这些结果表明[18]，微量元素通过不同的机制对母体、胎儿的细胞因子产生影响。研究发现[19]，孕妇体内铜缺乏时，脐血中的镉水平显著增加，而硒和锌的缺乏使胎盘镉蓄积增加。所以纠正孕妇体内铜和硒的缺乏，可以加强胎盘对镉的屏障作用，减轻过量镉对胎儿不利影响。
1.5 对新生儿发育的影响
孕期微量元素的缺乏与新生儿器官发育迟缓、新生儿活力低下、认知功能障碍相关。子宫的营养状况可影响个人的免疫系统的发育，及后期的免疫活性。例如，通过观察母猪孕期营养摄入状况发现，母体内的脂溶性维生素浓度通常与新生猪的IgG浓度相关。孕期猕猴，通过测量外周淋巴细胞数量得知锌补充与免疫应答有关。孕早期的母羊出现亚临床缺钴可推迟幼羊站立、吸吮羊奶的时间。这一系列动物实验[11]反映了微量元素摄入不足对免疫系统的影响。
孕妇微量元素状况也影响后代的大脑功能。在孕期和哺乳期给予大鼠锌缺乏的饮食可损害幼鼠颅内神经微管的形成，缺铁饮食可削弱出生后幼鼠的运动神经的发育。大鼠的研究表明[20]，在大脑发育过程中的缺铁性贫血可导致的行为障碍，断奶后的补铁治疗不能改善。改变大脑发育相关的生化因素尚不清楚，但可能与细胞氧化损伤或使脑中铜浓度降低有关。给怀孕和哺乳期间大鼠喂食缺铜饮食推迟了的海马区的成熟。
在人类中，严重的母体碘缺乏会导致脑损伤和后代的智力低下。这种损伤是甲状腺激素合成碘不足的结果。在大鼠中[11]，在胚胎和胎儿甲状腺功能开始前就开始产生甲状腺激素，与妊娠期大脑中三碘甲状腺原氨酸受体有关。最近的数据表明，碘和硒的相互作用改变甲状腺功能，而且地方性矮小症是有由硒和碘同时缺乏导致，而不是仅仅缺碘。妊娠期间肺异常也与母铜缺乏症有关。母血中铜缺乏的新生儿大鼠肺部气血屏障增厚，从而降低了气体交换的效率。
结论
微量元素的缺乏和过量不论从卵母细胞、卵泡发育、甚至贯穿整个妊娠过程以及新生儿均有持续而深远的影响。相比总体营养单摄入不足，单一微量元素缺乏的不良影响更难以纠正。在妊娠的不同阶段，主要微量元素的作用靶点；具体营养素的量化指标与功能的相关性研究；以及如何更有效的纠正微量元素缺乏产生的不良影响等都使今后需要进一步研究的方向，实现为孕产妇提供完善的营养指南，提高改善妊娠结局的目标。
参考文献：
[1].Christian，P，Mullany，LC，Hurley，KM，Katz，J，Black，RE. Nutrition and maternal，neonatal，and child health.[J]. Semin Perinatol. 2015，39（5）：361-372
[2].Bhutta ZA，Haider BA. Maternal micronutrient deficiencies in developing countries.Lancet，2008，371（9608）：186-187.
[3].Christian，P，Mullany，LC，Hurley，KM，Katz，J，Black，RE. Nutrition and maternal，neonatal，and child health.[J]. Semin Perinatol. 2015，39（5）：361-372
[4] Dreumont，N，Coelho，D，Guéant，JL，Arnold，C. Genetic animal models to decipher the pathogenic effects of vitamin B12 and folate deficiency.[J]. Biochimie. 2016，（126）：43-51
[5]黄晓莉，侯绍英，夏蕾. 叶酸对小鼠卵母细胞体外成熟的影响[J]. 癌变·畸变·突变，2009，21（5）：396-399
[6] Thomas F H，Leask R，Srsen V，et a1．Effect ofascorbie acid on health and morphology ofbovine preantral follicles during longtermculture [J]．Reproduction，2001，122（3）：487—495．
[7] Lord，T1，Aitken，RJ. Oxidative stress and ageing of the post-ovulatory oocyte.[J]. Reproduction. 2013，146（6）
[8] Lam，IT，Keller，HH，Pfisterer，K，Duizer，L，Stark，K，Duncan，AM. Micronutrient Food Fortification for Residential Care：A Scoping Review of Current Interventions.[J]. J Am Med Dir Assoc.，2016，17（7）：588-595．
[9] Abe，SK，Balogun，OO，Ota，E，Takahashi，K，Mori，R. Supplementation with multiple micronutrients for breastfeeding women for improving outcomes for the mother and baby.[J]. Cochrane Database Syst Rev. 2016，18（2）
[10] Hoyo C，Murtha AP，Schildkraut JM，et al. Folic acid supplementation before and during pregnancy in the Newborn Epigenetics STudy（NEST）. BMC Public Health，2011，11（1）：46
[11] Str?hle，A，Wolters，M，Hahn，A. Safety of folic acid[J]. Med Monatsschr Pharm. 2015，38（8）：297-306
[12] Shah，D，Sachdev，HS，Gera，T，De-Regil，LM，Pe?a-Rosas，JP. Fortification of staple foods with zinc for improving zinc status and other health outcomes in the general population.[J]. Cochrane Database Syst Rev. 2016，9（6）
[13] 杜惠兰，宋翠淼，马惠荣，等．微量元铜及生殖激素与卵泡发育的关系[J]．陕西医学杂志，2007，36（6）：647—648．
[14] Malavolta，M1，Piacenza，F2，Basso，A2，Giacconi，R2，Costarelli，L2，Mocchegiani，E2. Serum copper to zinc ratio：Relationship with aging and health status.[J]. Mech Ageing Dev. 2015，（151）：93-100
[15] 张永华 方南洙.抗氧化剂对小鼠-细胞期胚胎体外发育的影响[J].中国优秀硕士学位论文全文数据库，2006.
[16] 胡冰，陈海琼，吴琼仙，孙渝生. 微量元素锌、铅在围产期对胚胎影响研究[J].《中华医药学杂志》，2004，3（2）：22-23
[17] 王泽华.妊娠期维生素和微量元素的补充[J].实用妇产科杂志，2006，22（5）258-260
[18] 安海滨，荫士安，徐青梅. 孕期补充钙、铁、锌对胎儿生长发育的影响[J]. 中华预防医学杂志，2001，35（6）：363-366
[19] 张亚利，赵永成，范亚光. 微量元素锌、铜、硒对胎盘镉转运的影响[J]. 营养学报，2004，26（6）：450-453
[20] Low，MS，Speedy，J，Styles，CE，De-Regil，LM，Pasricha，SR. Daily iron supplementation for improving anaemia，iron status and health in menstruating women.[J]. Cochrane Database Syst Rev. 2016，18（4）
论文作者:张金梅1,李芬2
论文发表刊物:《临床医学教育》2016年9月
论文发表时间:2016/11/1
标签：微量元素论文; 卵泡论文; 胚胎论文; 细胞论文; 叶酸论文; 小鼠论文; 胎儿论文; 《临床医学教育》2016年9月论文;