（大理大学附属医院内分泌科 云南 大理 671000）
【关键词】 糖尿病周围神经病变；氧化应激；炎症因子；非酶促糖基化
【中图分类号】R587.1 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2015）21-0008-01
糖尿病周围神经病变（Diabetic peripheral neuropathy DPN）是糖尿病最常见的并发症之一，在我国DPN的发病率占糖尿病患者的60％以上，最多见的是远端对称性多发性神经病变和糖尿病自主神经病变[1]。其病理改变主要为神经远端变性，神经纤维丧失，阶段性脱髓鞘和髓鞘再生。关于DPN的发病机制至今尚未完全明确，目前研究认为其主要与高血糖毒性、氧化应激、微血管病变及自身免疫等多因素相互作用，导致神经细胞损伤，神经纤维缺血性脱髓鞘有关。本文通过对近年来国内外DPN发病机制进行综述，为临床治疗提供参考。
1.炎症因子介导
血管细胞黏附分子-1（VCAM-1）、成纤维细胞生长因子2(FGF2)、肿瘤坏死因子α(TNFα)等炎症因子与抗炎症因子之间的浓度均衡是DPN炎症因子介导的发病的病理调节机制。VCAM-1通过白细胞黏附及跨膜运动，参与血管内皮功能紊乱[2]，白介素-6作为参与损伤组织的重要炎症介质，过度表达可引起组织修复能力的下降，CRP水平的持续性轻度升高，不仅并与糖尿病血管发症发生发展有关，而且与DPN患者的发生过程有密切关系[3]。人体内IL-1的主要活性物质为IL-1β，其在局部起免疫调节作用，并能诱导分泌TNF。研究表明，TNF对少突胶质细胞有毒性作用，能引起脱髓鞘改变，并能刺激单核细胞、内皮细胞等分泌IL-1，从而增强TNF效应。糖尿病病人由于长期高血糖，使神经髓鞘蛋白糖基化，而被巨噬细胞特异性识别并被其吞噬，引起神经髓鞘脱失，导致自身抗原成分的暴露，T细胞在这些抗原的作用，产生一系列的细胞因子，这些细胞因子上调了自身免疫应答，介导了炎性反应过程。研究认为TNF-α能诱导胰岛素抵抗，同时也能对血管内皮功能造成损伤，TNF-α还是一种神经调节物质，它对神经源性疼痛的发生发展有着重要的调节作用，TNF-α主要通过诱导粘附分子或其他炎症介质表达，促进凝血，增加血管内皮细胞通透性来加重缺血缺氧性神经系统损伤。
2.氧化应激
糖尿病患者体内存在氧化应激。Vincent et al研究发现，神经元浸润在高糖状态下2小时就会发生强烈的氧化应激反应，并启动细胞的程序化死亡。氧化应激在DPN的发病机制主要作用目前认为有两种：一是神经内膜氧化应激对神经组织有直接的毒性作用，氧化应激产生过多的ROS主要损伤脂肪、蛋白质、核酸等生物大分子，影响细胞能量代谢，诱导信号转导异常，最终导致细胞死亡。这些生物大分子的氧化产物，尤其是脂质过氧化物，具有细胞毒性。蛋白质过氧化物使细胞内无活性的蛋白质大量堆积，可能会增加细胞再利用的负担。
3.血管学说
对DM患者神经活组织检查及动物模型研究表明，糖尿病时周围神经内微血管存在血管形态结构和功能障碍及血液流变学和血流动力学的变化。
期刊文章分类查询,尽在期刊图书馆此外，血管活性因子改变在DPN的发生发展中也起到积极作用。在糖尿病患者神经活组织检查中发现，周围神经病变表现为：毛细血管基底膜增厚及血管内皮细胞肿胀、坏死、变性、管腔狭窄，引起血流阻力增加，导致神经组织低灌注，最终导致神经组织缺血缺氧，以及神经功能异常。神经血管与神经外膜之间形成血液分流，进一步促使神经缺血缺氧。DM时，血液粘滞度增加，血小板功能异常，红细胞变性能力下降，血管中凝血物质增加，导致血液呈高凝状态。
4.神经营养因子学说
神经营养因子通过营养和趋向作用调节神经系统的生长发育。DPN时神经营养因子减少可能导致神经元萎缩、坏死。
NGF是神经营养因子中研究最早、最深入的一类生长因子。NGF是一种多肽类物质。主要存在于交感神经元及部分感觉神经神经元所分布的靶区域内的细胞中，NGF能诱导神经递质的合成、蛋白磷酸化、甲基化以及类似ras蛋白的基因表达所需酶的合成，从而维持交感和感觉神经的结构功能。大量研究发现NGF对神经元有明显的神经营养及保护作用[17]。也有研究发现NGF参与胰腺的正常生长发育和功能维持。Tamara等研究证实胰岛β细胞可合成和分泌NGF，其分泌量受细胞外葡萄糖浓度影响。神经生长因子受体（NGFR）有两种，一种是由雪旺细胞产生的低亲和力的P75型，另一种由背根神经节产生的高亲和力的TrkA型。
5.代谢学说
5.1非酶促糖基化学说
糖基化终产物（advanced glycation end products AGEs）浓度在糖尿病患者的血清和周围神经中均增加，AGEs是葡萄糖与蛋白质、氨基酸等的游离氨基端通过一系列复杂的非酶促聚合，形成稳定的共价化合物，DM时血糖升高，可显著增加神经髓鞘蛋白和微管蛋白的糖基化，从而导致微管系统的结构和功能变化，细胞基质蛋白对周围神经纤维的营养也受到损害。Vincent和Juranek研究发现，减少AGEs的受体，可显著延迟DPN的发展。AGEs与RAGE结合，还可以促发信号转导的级联反应，产生细胞炎症因子和生长因子，促进氧化应激造成血管病变，继而引起神经组织缺氧损伤。
5.2多元醇途径
DM早期可激活一些组织细胞醛糖还原酶（AR）活性，使葡萄糖在AR的作用下转变为山梨醇，而山梨醇可在山梨醇脱氢酶（SDH）作用下转变为果糖。Vincent等研究发现，AR大量激活直接导致细胞内山梨醇增多，使胞内产生高渗状态，Brownlee研究发现，AR大量激活，使大量还原型辅酶II耗尽，从而导致活性氧自由基（ROS）大量存在，诱导氧化应激的发生，直接损伤神经细胞。此外，由于神经组织细胞内不含果糖激酶，使果糖在细胞内聚集，形成高渗状态，导致细胞肿胀、变性、甚至坏死。有研究认为AR对神经细胞的损伤是不可逆的。
综上所述，我们不难发现DPN发病机制的复杂性。在众多因素中高血糖仍是DPN的基础因素。各因素间相互作用，相互影响，促进了DPN的发生发展。目前许多专家学者对DPN的发病机制也提出了很多学说。深入研究DPN的发病机制，能为更有效治疗提供理论基础。
【参考文献】
[1]中华医学会糖尿病学分会慢性并发症调查组。1991-2000年全国住院糖尿病患者慢性并发症及相关大血管病变回顾性研究[J].中国医学科学院学报，2002,24（5）：447.
[2]Hellemons ME, Kerschbaum J, Bakker SJ, et al. Validity of biomarkers predicting onset orprogression of nephropathy in patients with Type 2 diabetes: a systematic review[J]. Diabet Med,2012 ,29(5):567-577.
[3]余传霖，叶天星，陈德源et al编著.现代医学免疫学[M].上海：上海医科大学出版社，1998:386-387.
论文作者:周泽华（综述）,孙曙光（审稿）
论文发表刊物:《医药前沿》2015年第21期供稿
论文发表时间:2015/10/9
标签：神经论文; 细胞论文; 因子论文; 血管论文; 周围神经论文; 炎症论文; 损伤论文; 《医药前沿》2015年第21期供稿论文;