曾海燕[1]2004年在《孕期氯氮平使用对子代大鼠生长发育和认知行为的影响及其导致子代大鼠空间学习记忆改变的分子机制》文中研究表明目的：建立对孕期母鼠使用氯氮平的子代大鼠研究模型；观察氯氮平对子代大鼠幼年体格生长和神经发育及其成年后行为学影响，为临床生育健康咨询提供理论依据。 方法：将WISTAR母鼠分为叁组：对照组，氯氮平10mg／kg组，40mg／kg组；根据大鼠的阴道涂片特征在排卵期合笼，确定致孕首日，分别在孕6到孕15天，给予对照组腹腔注射生理盐水，给药组分别根据孕鼠体重给予10mg／kg和40mg／kg氯氮平所配制针剂。清晨8时注射，每日一次(40mg／kg氯氮平给药组没有子代产生，后面的结果主要是对照组和10mg／kg氯氮平组所生子代的观察)。 子代大鼠出生后观察指标： 1．体格发育：观察出生后第4，7，11，17日子代大鼠体重变化；观察耳廓分离、出牙、开眼时间； 2．神经反射：观察子代大鼠悬崖回避，平面翻正，负趋地性时间； 3．成年后认知行为：观察子代大鼠活动量，空间学习记忆 结果： 1．体格生长：子代大鼠出生后第4天和第7天，对照组和用药组大鼠的体重差异有显着性(F=12.56，P＜0.01；F=7.51，P＜0.01)11，17天则没有差别，显示氯氮平孕期给药可导致子代大鼠早期的体重增长迟缓；孕期使用氯氮平对子代大鼠耳廓分离，出牙时间，开眼时间没有影响。 2．对神经反射影响：和对照组比较，孕期使用氯氮平对子代大鼠平面翻正反射汕头大学医学院硕士研究生论文没有影响;而悬崖回避反射在出生后第叁天和第九天与对照组相比差异显着，回避反应时间较对照组延长(F二4.969/4 .348;P<0.05)，空中翻正反射则显示氯氮平组达标数目较对照组明显减少(F=7.959/6 .457，P<0.05)，提示用药组大鼠其子代神经反射发育延迟。3.对成年后行为学影响: (1)活动量:在两种环境中两组活动量差别显着，孕期氯氮平暴露大鼠的平均活动量显示用药组(n二7)活动显着多于对照组(下7) (F=56.558，P<0.01;F=8.75，P<0.05)。 (2)空间学习记忆:在可见平台不定位试验中，第二轮训练显示孕期使用氯氮平大鼠的子代大鼠寻找平台的潜伏期较对照组明显缩短(F一4.66，p<0.05)，第一和第叁轮差别不明显，提示孕期使用氯氮平提高了子代大鼠的记忆获取;在固定平台的定位实验中，用药组大鼠的子代连续鼠轮的训练显示寻找平台的潜伏期较对照组明显缩短(F二12.03/26.09/9 .43/7.15/11.43，P<0.OI);提示用药组大鼠的子代记忆巩固能力较对照组好;固定平台再认定位实验中，用药组大鼠的子代首轮寻找平台的潜伏期较对照组明显缩短(F一巧.04，P<0 .01)，以后数轮成绩没有差别。进一步的统计显示，氯氮平孕期使用组大鼠在再认阶段仅仅是首个方向(the firsttrial)更快的发现平台(F二486，P<0.01)，提示氯氮平孕期使用提高了记忆的获取，但这种已经获取的记忆优势并没有得到保持。结论:氧氮平孕期给药导致子代大鼠生长发育障碍和认知行为改变
刘保成[2]2012年在《精神分裂症药物基因组学及孕期营养不良大鼠动物模型的蛋白质组学研究》文中提出精神分裂症是一种严重的精神疾病，影响着全世界约1%的人口。精神分裂症是一组病因未明的精神疾病，临床表现为思维、情感和行为等多方面的障碍以及精神活动的不协调。该种疾病是由遗传因素和环境因素共同作用而发生，家系研究表明此疾病有较高的遗传性，但又不是简单的孟德尔型遗传。本论文主要围绕精神分裂症的基因组学、药物基因组研究以及可能导致成年精神分裂症的胎源性营养缺乏的大鼠蛋白质组研究。HTR2C (5-HT2C)和精神分裂症利培酮治疗疗效的关联研究。该基因位于X染色体长臂2区4带(Xq24)，可翻译表达一种后突触G蛋白偶联受体。我们选取了HTR2C的5个SNP位点:rs3813929(-759C/T), rs518147(-697G/C), rs1023574, rs9698290, rs6318(Ser23Cys)在130名接受利培酮单一治疗的精神分裂症患者中进行关联分析，这些患者在接受利培酮治疗前都接受了为期8周的药物清洗期，以避免和其他药物的相互影响。通过研究我们发现位于HTR2C启动子区域的rs518147和邻近的rs1023574以及rs9698290位于同一个基因连锁区域(Gene block)，且都和中国女性精神疾病患者利培酮疗效改变有直接联系；进而通过显性模型(Dominant model)和隐性模型(Recessive model)对实验结果进行进一步分析发现，在rs518147和rs1023574位点上含有CC (G-)等位基因的女性患者在服用利培酮后，其疗效比CG或GG(G+)基因型的患者要好，而对于rs9698290的位点来说TT(C-)基因型会比CC或者CT(C+)效果要好。但是遗憾的是以上这些现象在男性患者中均没有发现，这可能是因为该基因位于性染色体，而造成的基因剂量(Dosage)影响不一样造成的。早期生长反应基因(Early Growth Response,EGR)是一类重要的转录因子(Transcription factors)，其包含4个基因家族成员，分别为EGR1-4，用于调控神经元可塑性(Neuronal plasticity)基因的表达。在我们研究中首次在中国汉族人群中进行了关联研究来探讨EGR基因家族和精神分裂症之间可能的联系。我们一共选取了具有代表性的12个SNP在2044个样品(1022个正常对照样品，1022个精神分裂症样品)中进行了病例-对照实(Case-control)验。我们没有发现有任何SNP同精神分裂症或者其偏执亚型(Paranoid)和未分化亚型(Undifferentiated)有显着关联结果。最后我们用MDR (MultifactorDimensionality Reduction)来检测EGR基因家族之间的相互作用对精神分裂症致病性的研究，也没有任何阳性结果显示。这表明在我们的样品中，EGR基因不是主要致病性基因，但是我们需要更大样本量实验配合其他功能试验的验证。研究室既往对叁年饥荒时期出生的人成年后患精神分裂症流行病学研究表明，1959年出生的新生儿精神分裂症患病率是0.84%，而在饥荒期间出生的婴儿成年后患病率分别是2.15%，1.81%(男女患精神分裂症概率约相似)，分别是对照组的2倍。而这项研究在随后采用更大样本量，在广西柳州及周边18个村庄的研究中得到验证。于是我们构建了大鼠的饥荒研究模型来深入了解饥荒对成人胎源性疾病的分子机理研究。叁组SD大鼠被随机的分成正常大鼠、中度缺乏孕期严重缺乏组别，待胎鼠成年后我们对其进行了行为学测试，分别包括旷场模型、强迫游泳模型、水迷宫和社交行为模型实验。然后对其海马及皮层脑区进行全蛋白质组学研究。我们对正常和饥荒大鼠的海马和皮层的蛋白质组学采用同位素标记相对和绝对定量(i-TRAQ)平台寻找表达量发生显着变化的蛋白，然后利用IPA软件对这些差异蛋白进行通路分析。最后我们比较了海马和皮层中发生显着变化的通路，发现这些蛋白主要富集在以下叁个通路中：糖代谢通路(CarbohydratePathway)、神经递质通路(Neuro-transmitter Pathway)和线粒体功能异常(MitochondrialDysfunction)。同时我们又使用了Western blot对一些显着发生变化的蛋白例如GNB1、GLUD1、GNAI1、STXBP1和HOMER1在正常组和严重营养缺乏组大鼠的海马和皮层中进行了验证试验。本论文主要围绕精神分裂疾病展开，通过对疾病相关联的SNP位点进行研究,尝试用遗传学的方法找到可能的致病基因，及药物疗效预测基因靶点。同时探索胎源性营养不良对子代成年后行为变化并试图从蛋白组层面对这些现象进行解释，同时为精神分裂症的分子机理研究、抗精神病药物疗效评价预测提供了新的线索。
参考文献：
[1]. 孕期氯氮平使用对子代大鼠生长发育和认知行为的影响及其导致子代大鼠空间学习记忆改变的分子机制[D]. 曾海燕. 汕头大学. 2004
[2]. 精神分裂症药物基因组学及孕期营养不良大鼠动物模型的蛋白质组学研究[D]. 刘保成. 上海交通大学. 2012