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【摘要】克氏综合征是人类常见的性染色体疾病，也是男子无精症最常见的病因，以“小而硬的睾丸、不育和雄激素缺乏状态”为临床特征。在青春期严重影响身体和生殖系统发育，既往认为是不能生育的疾病，随着显微外科技术在男科的应用，部分患者可在睾丸中获得精子，联合卵胞浆内单精子注射技术可以获得生育能力。
【关键词】克氏综合征；无精症；micro-TESE；卵胞浆内单精子注射
【中图分类号】R698+.2 【文献标识码】A 【文章编号】1007-8231（2015）16-0003-02
克莱恩费尔特综合症（Klinefelter syndrome，KS），简称克氏综合征，最早在1942年由Klinefelter提出，是人类常见的性染色体疾病，也是男性无精子症最常见的病因[1]。其在男性人群的发病率为0.1%～0.2%，其中只有1/4的病例被诊断，约80%的病例为染色体数目畸变47,XXY，剩余20%包括46,XY/47,XXY的嵌合体，更多的X染色体（如48,XXXY；49，XXXXY）。KS患者可出现青春期性征发育异常、身体机构异常、智力低下等问题，同时又因为睾丸发育障碍导致无精症发生，对其生育权提出了挑战。如何更好的促进青春期身体发育，同时获得生育能力，目前在男科界是比较有争议的话题，该文就以上问题作一综述。
1.遗传病理
与其他性染色体数目异常综合征一样，生殖细胞减数分裂过程中染色体不分离是克氏综合征的遗传病理，导致性染色体二体生殖子产生。额外的X染色体导致精子细胞发育障碍，位于X染色体上逃避X失活的基因剂量效应可能是遗传病理之一。染色体不分离可以发生在卵原细胞，也可以发生在精原细胞，各约占50%，精原细胞的染色体不分离只限于减数分裂I期，生成XY生殖子后与正常卵子受精得到XXY合子，约3/4的卵细胞染色体不分离发生在MⅠ期，1/4的卵细胞不分离发生在MⅡ期。
2.临床表现
Klinefelter综合征常以“小而硬的睾丸、不育和雄激素缺乏状态”为临床特征。新生儿期可见身材增长，5岁以后生长速度加快，至青春期时表现为身材细长，并以下肢为明显，与典型类无睾症的高体型不同。患者出生时阴茎和睾丸就相对小，成熟期时生精小管呈玻璃样变性和纤维样变性，已没有或仅有少量生殖细胞，除个别46,XY/47,XXY镶嵌体患者外，单纯KS患者都患无精子症或极度少精子症。第二性征发育异常，表现为胡须、体毛稀少，阴毛发育似女性，喉结不明显，约半数青春期患者的乳腺过度发育呈女性样。偶有表型包括糖尿病、乳腺癌、性腺细胞瘤等，KS的表型随着X染色体数目的增多而趋于严重，主要表现为智力的低下和机体发育畸形严重。
3.克氏征的诊断
典型的临床表现可初步诊断KS综合征，睾丸体积1～3ml，一般不超过4ml,精液检查为无精症或极度少精子症。促性腺激素FSH、LH明显升高，血浆T降低，呈两高一低的表现。与其他染色体数目异常一样，外周血染色体核型分析是确诊的方法。高龄孕妇或KS患者配偶行产前诊断以羊水和绒毛细胞染色体核型分析为主，也可选择母体外周血采集胎儿细胞行染色体核型分析。
4.克氏征的治疗进展
4.1 雄激素的替代治疗
在婴儿期，阴茎短小或者存在隐睾，可以每月注射十一酸睾酮25mg，共3～4次，刺激阴茎发育和睾丸下降，通常可达到同龄水平。
期刊文章分类查询,尽在期刊图书馆从12～14岁开始，无青春期启动及第二性征发育不良患者，先小剂量睾酮补充治疗，十一酸睾酮50～100mg，每2周注射1次，根据血清睾酮上升情况及身体反应调整剂量，以促进第二性征发育、心理和行为的发展，使患者形体男性化，性欲增强，但不能治愈已经闭锁的性细胞和增大的乳房。成年KS患者，替代治疗可改善生活质量，全身男性化特征、相应的肌肉强度和骨密度、第二性征毛发和胡须生长增加，亦可使性冷淡、勃起功能障碍、情绪抑郁和精力减退等症状减轻或消失，降低代谢综合征和乳腺癌的风险。
4.2不育症的治疗 以往KS患者被认为是无法生育的，随着显微外科技术在男科的应用，已经可以在部分小睾丸中找到精子，并借助卵泡浆内单精子注射技术（ICSI），实现了其成为父亲的愿望。
4.2.1 KS患者精子的获得 睾丸切开取精术（TESE）是指在局麻下切开睾丸白膜获取少量睾丸组织，损伤大、获精率低，而显微切割睾丸取精术（micro-TESE），借助显微镜在放大10～20倍的视野下选择相对饱满的生精小管，具有睾丸损伤小、获精率达50%～70%的优点。由于KS患者睾丸较小不能反复取精，micro-TESE时获得精子后行超低温冷冻保存技术是很好的选择，可以最大限度的利用有限的精子。对于具有卵细胞冻存技术和精子库的辅助生殖机构，可以选择在取卵日行micro-TESE,取精成功后可以使用新鲜精子行ICSI,妊娠率较冷冻精子显著提高，如果取精失败，可以直接行AID，或者选择冷冻卵子。国内已有KS综合征患者micro-TESE取得精子并成功妊娠的报道[2]。有研究证实，年轻KS患者更容易获得精子[3]，因此有的学者建议，在启动睾酮替代治疗前先冻存KS男性含有少量精子的精液，或行睾丸活检搜集精子进行低温保存。对于青春期已经启动替代治疗患者，根据目前研究，显微取精前必须暂停3～6月的睾酮治疗。
4.2.2子代染色体异常风险 目前为止，大部分KS患者的子代拥有正常的核型，但有一例KS患者ICSI助孕后经产前诊断为47,XXY核型的报道[4]，说明这类患者子代仍有47,XXY核型的风险，需要告知这些父母胚胎和后代为非整倍体的概率仍很高，不仅性染色体，常染色体18号和21号的异常也显著增加，因此推荐在胚胎移植前行植入前诊断，至少进行产前诊断。
5.结束语
青春期KS患者，建议尽早开始睾酮替代治疗，有助于改善其心理障碍[5]，如果要获得有生育能力的精子，则需要延迟治疗,或者启动替代治疗前，冻存含有精子的精液或行睾丸活检搜集精子低温保存。高龄孕妇和KS患者，子代染色体异常风险不可忽视，虽可通过PGD技术规避风险，但从风险-收益角度考虑，PGD不是必须的，从母体血分离胎儿细胞或者采集羊水及绒毛细胞是可以选择的产前诊断方法。
【参考文献】
[1]Klinefelter HF,Reifenstein EC,Albright F.Syndrome characterized by gynecomastia aspermatogenes without A-Leydigism and increased excretion of follicle stimulating hormone [J].Clin Endocriol Metab 1942,2:615-627.
[2]赵连明,姜辉,洪楷等.非嵌合型克氏综合征患者显微取精成功3例报告.北京大学学报?医学版2012;33(4):547-550.
[3]Van saen D，Gies I，De Schepper J，et a1．Can pubertal boys with Klinefelter syndrome benefit from spermatogonial stem cell banking?[J]．Hum Reprod，2012，27(2)：323-330.
[4]Ron-El R，StrassburgerD，Gelman-KohanS，etal. A47,XXY fetus conceivedafterICSI ofspermatozoafromapatientwithnonmosaic Klinefeltersyndrome:case report[J].HumReprod，2000,15(8):1804-1806.
[5]Simm PJ, Zacharin MR. J Pediatr Endocrinol Metab2006; 19(4): 499-505.
论文作者:王勇1.2,闫会秋2（通讯作者）
论文发表刊物:《心理医生》2015年16期供稿
论文发表时间:2016/5/10
标签：染色体论文; 精子论文; 睾丸论文; 患者论文; 综合征论文; 核型论文; 青春期论文; 《心理医生》2015年16期供稿论文;