李作君
（万源市中心医院内二科 四川 万源 636350）
【中图分类号】R573.2 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2016）08-0210-02
非甾体抗炎药（NSAIDs）是一类不含甾体结构具有解热、镇痛、抗炎、抗风湿及抗凝血等作用的药物。1899年第一个NSAIDs—阿斯匹林问世。目前，阿斯匹林在心脑血管疾病的一、二级预防中发挥了重要作用，成为应用最广泛的NSAIDs。此类药物还广泛应用于风湿免疫性疾病、各种疾病所致的疼痛、运动性损伤及退热治疗。随着NSAIDs的广泛使用，其导致的不良反应也日益受到重视，尤其是消化道出血。本文旨在介绍NSAIDs所致消化道出血的临床特征及防治策略。
1.NSAIDs的分类
根据药物对环氧合酶-1（COX-1）与环氧合酶-2（COX-2）选择性的不同，将NSAIDs分为以下两类[1]：① 非选择性COX抑制药：同时抑制COX-1和COX-2。如阿斯匹林、双氯芬酸、布洛芬、吡罗昔康、美洛昔康等。② 选择性COX-2抑制药：此类药物只抑制COX-2，对COX-1没有活性。如罗非昔布、塞来昔布等。
2.NSAIDs致消化道出血的机制
目前认为，NSAIDs对COX-2的抑制是其发挥药效作用的基础，对COX-1的抑制构成了此类药物不良反应的毒理学基础[1]。NSAIDs所致消化道出血主要机制有两方面[2]：①药物的直接损害。NSAIDs属于弱酸性，在胃酸中呈非离子状态，当进入中性环境的胃黏膜细胞时会解离成离子状态，而离子状态的NSAIDs不易跨膜，在细胞内聚集引起细胞损伤。②抑制COX-1的活性。
期刊文章分类查询,尽在期刊图书馆NSAIDs通过抑制COX-1的活性，干扰花生四烯酸代谢，使PG的合成受阻，同时又抑制血栓素A2介导的血小板聚集，导致胃肠黏膜损伤，出血风险增加。
3.NSAIDs所致消化道出血的临床特征
3.1 上消化道出血
NSAIDs所致消化道出血以老年人多见，NSAIDs具有镇痛作用，临床症状多不典型，很多患者常以消化道出血为首发症状就诊。另外，老年人的神经生理功能减退，神经末梢感觉迟钝，调节功能差使得出血不易被早期发现。急性出血用药时间一般为1～2周。内镜下主要表现为黏膜瘀点、红斑、黏膜下出血、表浅糜烂、急性溃疡形成等。溃疡多较小（直径3～5mm）、较表浅。慢性出血用药时间一般在4周以上，病变好发部位依次为胃体、胃窦、十二指肠球部、十二指肠球后。以多发小溃疡为主，单发溃疡较为深大，周围有增生性表现，与恶性溃疡相似，侵蚀到较大的血管时，可发生消化道大出血，部分患者需要手术治疗。
3.2 下消化道出血
随着胶囊内镜、小肠镜等技术的应用，发现NSAIDs相关性小肠损伤也很常见。NSAIDs引起的小肠黏膜病变包括黏膜红斑、黏膜剥脱、淤血斑点、绒毛萎缩、溃疡、出血、隔膜形成、肠腔狭窄和穿孔等。隔膜样病变是NSAIDs相关性小肠损伤的特征性病变。表现为单发或多发、厚为2～3mm的隔膜，伴有肠腔狭窄。NSAIDs引起的小肠出血多为慢性失血，约1～10ml/d，可伴有低蛋白血症、慢性缺铁性贫血，严重者可出现肠梗阻或消化道穿孔。长期服用NSAIDs的老年患者出现不明原因的慢性贫血，要考虑小肠出血的可能。NSAIDs可导致结肠溃疡和糜烂的形成，一般与小肠溃疡伴随出现，可导致出血和穿孔等严重并发症。
4.NSAIDs所致消化道出血的诊断
有服用NSAIDs的病史；有消化道出血的症状；胃镜对诊断上消化道出血有帮助，胶囊内镜和小肠镜对小肠病变有帮助，结肠镜可以发现结肠病变；与炎性肠病、缺血性肠病、肿瘤等相鉴别。
5.NSAIDs所致消化道出血的治疗
所有NSAIDs所致消化道出血者，均应停用NSAIDs。对于上消化道出血的治疗以质子泵抑制剂为主，配合米索前列醇或各种胃黏膜保护剂等。对于NSAIDs 引起的下消化道出血目前没有明确的特异性药物，因此，应重视预防NSAIDs引起消化道出血。
5.1 NSAIDs致消化道出血的危险因素
既往有溃疡病史、年龄＞60岁、同时使用小剂量阿斯匹林或糖皮质激素或抗凝剂以及多种NSAIDs联用是最重要的危险因素[3]。大剂量NSAIDs、联用氯吡格雷、心血管疾病史、消化不良病史也是常见的危险因素。吸烟、饮酒、应激、Hp感染、巨细胞病毒或疱疹病毒感染、服用5-羟色胺再摄取抑制剂类抗抑郁药物等均可增加NSAIDs相关胃肠道并发症的发生风险。
5.2 NSAIDs药物的选择
已证实COX-2抑制剂可以有效减少NSAIDs引起消化道出血的风险。对COX-1抑制剂不耐受的患者可以选择COX-2抑制剂，以降低消化道出血的风险。有大量研究报道，罗非昔布及其他类型的COX-2选择性抑制剂和非选择性NSAIDs均有增加心血管疾病的风险。还可通过下调基础血浆肾素的活性使β受体阻滞剂不能发挥作用。因此，对于有心血管意外危险因素的患者要慎用COX-2抑制剂。
不同的NSAIDs，其胃肠道损伤风险也不尽相同。2004年WHO发布的共识意见指出，NSAIDs相关胃肠道损伤的风险高低依次是吲哚美辛、萘普生、双氯芬酸、吡罗昔康、替诺昔康、布洛芬和美洛昔康。NSAIDs引起消化道损伤与剂量呈正相关，因此应尽量减少剂量和选择对胃肠道损伤小的药物。
6.NSAIDs所致消化道出血的预防策略
6.1 合理用药
用药前评估消化道出血的风险；选择对胃肠道损伤小的药物；使用最小有效剂量；缩短疗程；避免与激素、抗凝剂、及其他NSAIDs合用。如果没有心脑血管意外的危险因素，选用COX-2抑制剂。
6.2 同时使用预防消化道出血的药物
有使用NSAIDs消化道出血病史，或有2个以上危险因素而需使用NSAIDs者，建议同时给予药物预防消化道出血的发生。FDA推荐的预防药物包括PPI和米索前列醇。米索前列醇合用PPI与单独应用PPI组相比较，未见改善相关出血和病死率，还可以引起腹痛、腹胀等不良反应。因此，尚未在临床大规模应用。对于下消化道出血的药物预防，目前还有争议。
6.3 根除Hp
HP感染和NSAIDs是引起消化道出血的两个独立危险因素，当两者共存时相互关系复杂，其致病性及致病机制并不很清楚。Hp感染对胃黏膜是保护性还是损害性，目前各有报道。但是，我国2007年制定的关于幽门螺杆菌治疗共识中提出，计划长期使用NSAIDs治疗者，建议在使用前先检测有无Hp感染，阳性者应行Hp根治治疗。
NSAIDs目前应用广泛，用药前评估消化道出血的风险，做到合理用药、采用预防保护策略、以及加强对NSAIDs知识的宣教从而降低消化道出血的发生。
【参考文献】
[1]杨宝峰,苏定冯.药理学[M].第8版.北京:人民卫生出版社,2013：167-177.
[2]杜时雨.非甾体抗炎药物所致消化道出血的防治[J].中国临床医生,2012,40(6):8-11.
[3]王静,王蔚虹,李江等.阿斯匹林对幽门螺杆菌定植的影响[J].世界华人消化杂志,2009,17(9):854-861.
论文作者:李作君
论文发表刊物:《医药前沿》2016年3月第8期
论文发表时间:2016/5/14
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