关键词：制药生产；无菌连接技术；运用
[中图分类号]TQ460.6 [文献标识码]A [文章编号]1439-3768-（2019）-01-YS
引言
无菌连接技术在制药行业生产中已经得到了广泛的应用，在药品生产企业中也出现了许多种类及连接方法，大多药品生产企业都采用无菌连接技术来满足其工艺要求。无菌连接的关键在于，连接过程不受外界环境及因素的影响，杜绝污染与交叉污染风险，使用简单、快捷的连接方法，确保在完全密闭的条件下完成可靠的连接
1无菌连接方式
无菌连接主要用于不同工艺流程（包括管道或设备）间的切换。其目的是保证初始的无菌状态在切换过程不被破坏，或者是被破坏后可以恢复无菌状态。工程设计上可以采用的无菌连接方式有多种，下文将展开论述。1.1A级单向流保护下的无菌连接不同流程在A级单向流保护下进行无菌对接最为简单。使用如室内FFU、洁净工作台或设备Rabs等设备提供的A级单向送风环境，由操作人员手工进行切换或连接。还可以集成到推车上移动使用，可为工艺操作提供更大的便利。此方法已经广泛应用在制药工艺中，如大家熟知的B级区的灌装机灌装针头在灭菌后使用前的安装即是在其Rabs的A级单向流保护下完成。该方法有其优点，如：①工艺成熟、可靠性高、设计针对性强；②使用方便、灵活。但其缺点同样十分明显：①不同的A级送风设备下无菌操作成功率差异较大，甚至与操作人员水平相关；②某些设备占用洁净厂房空间较大；③部分设备能耗高；④在某些工艺条件下会使操作更复杂或工艺条件不适用等情况。
1.2阀门组合实现无菌连接
在当前的很多连接设计中，采用较多的是对暴露侧进行蒸汽灭菌的无菌连接方案，也就是俗称的“双阀结构”。即连接完成后用蒸汽对暴露侧吹扫，并保压若干时间（通常30min）。结束后进行物料转移。
1.3胶管切割/焊接技术
在生物制药工程领域，特别是一次性工艺生产系统中，已经广泛使用高分子材料储液袋。其流程的切换经常用胶管切割/焊接机，用于管道的快速切断、连接。胶管焊接机可以在非无菌环境下，对各类胶管进行无菌切割和焊接，使流体快速、安全地进行转移，而不用担心管道连接造成的污染。
1.4干式接头的操作
无菌接头技术用于两个独立流体路径的连接，即使在非无菌环境下也可同时维持两端管道的无菌完整性。这种接头由阳端和阴端两部分组成，每端都有一层可拉抽的密封薄膜保护流体路径的无菌状态，薄膜拉开后形成通路。随着药品产能的不断提高，这种接头尤其适用于大型工艺设备，特别是前述胶管焊接机无法处理的大直径胶管，实现流体快速、安全、可靠的无菌化转移。干式接头在连接时操作比较简单。在安装干式接头需要将耦合器上下方的凹凸槽与适配器的对接，对接完成后将卡簧压板向下压紧完成安装，打开干式接头需用手握住手柄，用大姆指按住保险按钮的同时顺时针旋转90°，打开干式接头。
期刊文章分类查询,尽在期刊图书馆安装干式接头应注意卡簧压板必须压紧到位，如果在卡簧压板压不到位的情况下旋转手柄会对接头造成干式接头损坏；还有需要注意的是旋转手柄时必须先按下保险按钮再旋转手柄，如果不按保险按钮就旋转手柄同样会造成接头损坏。拆解干式接头时需要将干式接头转换为关闭状态，先用手握住手柄，再用大姆指按住保险按钮的同时逆时针旋转90°，关闭干式接头。然后将卡簧压板向上抬起，耦合器与适配器完成分解。拆解干式接头时需要注意，关闭接头时必须要将手柄逆时针旋转90°，如果旋转位置不到位，即使将卡簧压板抬起也无法完成拆解动作。
2半成品合并无菌连接技术的优缺点
经过以上分析与总结，不难发现在半成品合并无菌连接技术四个重要组成部件的优点中，都可以找到避免污染和交叉污染等重要特点，避免污染和交叉污染也是满足无菌连接工艺的重要条件，也是其必要条件。那么在满足无菌连接的必要条件下，操作过程也要简便、快捷，半成品合并无菌连接技术的操作非常简单，操作核心部分可以在60-90分钟之内全部完成，大大降低了因无菌连接过程时间过长对制品质量产生影响的机率，从而确保了制品的均一性和稳定性。半成品合并无菌连接技术是成熟的，但是再成熟的技术也会存在着一些缺憾，在实际生产中发现，半成品合并无菌连接过程中的管道过长，转接头也较多，这样就造成了对管道离线灭菌效果及清洗效果要求更加严格。其次，在半成品合并无菌连接技术起到了关键作用的干式接头的价格较为昂贵，在生产过程中也会产生一定磨损，这样会使得生产成本有所增加。
结语
药品生产企业在无菌生产操作过程中,可以选择半成品合并无菌连接技术，它可以将无菌连接过程中污染和交叉污染的风险降至最低，在保证产品质量不受影响的同时，连接过程也不受外界环境等因素影响，快速有效的完成可靠的连接。在设计无菌连接方安的同时，要根据生产工艺不同选择适合的工艺参数来设计方案，同时还要对关键步骤的工艺参数进行评估和管控，从而达到产品的生产过程与最终产品的质量都符合GMP的标准要求。本文归纳、分析了多项在制药工艺中采用的无菌连接技术，并对其多项技术经济特点进行了综合比较。尽管目前无菌连接技术已经发展出众多方案与产品，但技术仍在不断更迭进步。制药企业、工程公司在选定无菌连接方案时应考虑周全，区别对待不同的工艺使用条件，扬长避短，以满足工艺要求并降低产品质量风险。同时也应与设备厂商展开合作，不断设计、开发、采用更加先进的无菌连接技术，以加快我国制药产业装备技术水平的提升。
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论文作者:方美胜 马世明 殷果
论文发表刊物:《药物与人》2019年2月
论文发表时间:2019/5/28
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