【摘 要】 骨质疏松症是当今老龄化社会的常见病和多发病，本文综述了目前对于原发性骨质疏松症的药物治疗研究进展，并简述了各类药物在临床中，对于骨质疏松症治疗的应用情况及效用。为广大医务工作者，提供骨质疏松症的药物治疗思路。
【关键词】骨质疏松症；药物；治疗；【中图分类号】 R2 【文献标号】 A 【文章编号】 2095-7165（2015）19-0378-02
骨质疏松症（0steoporosis， OP）是一种系统性骨病，其特征是骨量下降和骨的微细结构破坏，表现为骨的脆性增加，因而骨折的危险性大为增加。骨质疏松症的发病由多种原因引起，主要与年龄、雌激素下降、营养失调、肢体废用、免疫、遗传以及某些药物长期使用有关。目前，全世界约有2 亿人患骨质疏松症，其发病率已跃居世界各种常见病的第7 位［1］。也有报道显示居常见疾病的第6 位［2］。
骨质疏松症已被公认为严重的社会公共健康问题。而治疗骨质疏松症的药物，根据作用机制的不同，可分为骨吸收抑制药、骨形成促进药和骨矿化促进药。
1 骨吸收抑制剂这类药物通过抑制破骨细胞活性来抑制骨吸收，主要有雌激素、选择性雌激素、受体调节剂、降钙素、双磷酸盐等。其治疗机制主要是通过抑制破骨细胞形成或抑制其活性，从而抑制骨的吸收来减缓骨钙的丢失。但由于骨质疏松症患者通常都会存在钙吸收不足，若单独应用此类药物，则可能造成低钙血症，因而通常要求与钙及维生素D 制剂，特别是活性维生素D 制剂同时服用。
1.1 雌激素1941 年Albrigh 根据骨质疏松症的病情在自然或人工绝经后立即加速，提出骨质疏松与卵巢功能低下有关，并开始用雌激素治疗骨质疏松症。大量的临床和实验研究［3］已证明，雌激素缺乏是绝经后妇女骨质疏松症的首要病因，绝经后补充雌激素可以预防或减少骨量丢失，并能纠正与雌激素不足有关的其他健康问题。临床上根据患者情况不同，可选用不同的雌激素。如对子宫已切除不需要保护子宫内膜又无雌激素禁忌证的妇女可采用单纯雌激素的替代疗法可选用雌二醇、尼尔雌醇、结合雌激素等。
1.2 选择性雌激素受体调节剂选择性雌激素受体调节药(SERM)是一类人工合成的非激素制剂，其化学结构类似于雌激素，可与雌激素受体结合，选择性地作用于不同组织的雌激素受体，在不同的靶组织分别产生类雌激素或抗雌激素作用。其特点是对骨骼和心血管系统有雌激素激活作用，而对子宫和乳腺少或无刺激作用。代表药物雷洛昔芬已被推荐用于治疗骨质疏松，是不伴有更年期症状的绝经后OP 患者的首选用药，与雌激素不同的是，雷洛昔芬不能缓解绝经期常见的血管舒缩症状，有较高的潮热发生率和下肢麻痹感，但可以预防乳腺癌和子宫内膜癌的发生，并且能增加骨密度，减少骨重建，明显降低骨折的发生率［4］。
1.3 降钙素降钙素（CT）通过G 蛋白耦联的受体，可激活OAMP 和钙依赖的途径，抑制破骨细胞活性；同时可阻止多功能造血干细胞转变为破骨细胞，使破骨细胞向成骨细胞转化，从而降低破骨细胞活性。
并且作用于Β内啡肽阿片受体，增加血中Β内啡肽的浓度，抑制局部炎症组织中前列腺素的产生［5］。因此，降钙素适合于治疗高转换型骨质疏松症，是骨痛明显的骨质疏松患者的首选药物。但长期使用降钙素会引起低血钙和继发性甲状旁腺功能亢进，应注意配伍使用钙剂和维生素D。
1.4 双磷酸盐双磷酸盐(Diphosphonate，BPs)药物的化学结构使其能结合在矿化的骨骼表面，并在骨吸收时被破骨细胞所吸收，此类药物能减少破骨细胞数量，抑制破骨活动，阻断病理性骨溶解，对抗癌症引起的高钙血症，阻止新的溶骨病灶形成，减轻或消除骨痛，减少病理性骨折的发生，可显著改善患者生活质量。目前，在临床使用的BPs药物包括：第一代的依替膦酸盐和氯甲双膦酸盐；第二代的帕米膦酸盐、阿仑膦酸盐和利塞膦酸盐；第三代的伊苯膦酸和唑来膦酸盐。
第一代属于不含氮原子的BPs 药物，其抗骨重吸收能力最低；第二、三代属于含氮原子的BPs 药物，其抗骨重吸收能力是第一代的100～10000 倍。目前第3 代的代表药物为阿仑磷酸钠应用广泛，该药能选择性地结合在骨吸收的活跃部位，抑制破骨细胞的活性，从而减少骨量吸收。临床观察发现，服用阿仑磷酸钠3 个月即能快速升高BMD，12 个月后椎体骨折发生率显著降低。
2 骨形成促进药此类药物通过促进成骨细胞活性从而刺激骨形成主要有甲状旁腺激素，氟化物，雄激素，他汀类药物等。
2.1 甲状旁腺素甲状旁腺激素(parathyroid hormone，PTH)是重要的骨形成促进剂。PTH 作用于骨、肾和小肠，升高血钙而调节钙磷代谢。血钙水平对PTH 分泌负反馈调控是维持血钙浓度相对恒定的主要机制。可增加成骨细胞活性，促进骨的形成，减少骨的吸收同时又可增加肾小管重吸收钙，刺激肾脏产生维生素D3，促进肠对钙的吸收，有研究发现间断小剂量应用对骨起同化作用，而大剂量甲状旁腺激素对骨起分解代谢作用［6］。
2.2 氟化物氟是人体骨生成和维持所必需的元素之一，其可以促进骨形成，提高骨量，对椎骨的作用优于四肢骨，并能有效刺激成骨细胞的有丝分裂，促进成骨细胞增殖，进而促进新骨形成。氟化物对骨的作用与剂量有关，小剂量对骨量有益降低骨折的发生率，大剂量可使骨形成异常，反而增加骨脆性 特别是增加皮质骨骨折。新骨形成的同时，会降低骨的质量，出现明显的钙缺乏，需补充足量的钙和适量的活性维生素D3［7］，该类药物的代表药是特乐定，临床上适用于绝经后OP 患者，BonniOk S 等［8］发现氟化物不仅可缓解骨质疏松症的症状，还可持续增加骨密度，显著减少椎体骨折的发生率，长期使用会有胃肠道反应.2.3 他汀类药物他汀类药物是临床上用于降低血清胆固醇的常用药物。他汀类药物有刺激骨形成、恢复、骨骼细微结构、增加骨强度及减少骨折发生率等作用。Yang 等［9］将载有辛伐他汀的多孔种植体植入去卵巢大鼠胫骨内，观察新骨的形成，发现载有辛伐他汀的植体表面骨整合和新生骨面积较空白植体组明显增加。
3 骨矿化促进药主要有钙制剂和维生素D 类药物。
期刊文章分类查询,尽在期刊图书馆维生素D 可增加小肠对钙、磷的吸收并可协同甲状旁腺激素和降钙素的作用，反馈性地减少甲状旁腺激素的释放，从而降低骨转化率。钙剂能提供骨矿物质，促进骨矿化，增加骨强度。Hitz［10］等旧副研究表明在补钙基础上补充维生素D 可明显增加老年患者的骨密度，降低骨折发生率。
3.1 维生素D 及其活性代谢物维生素D 是促进人体钙吸收的主要元素。维生素D 可以增加钙的胃肠道吸收，促进肾脏对钙的再吸收，同时直接抑制甲状旁腺激素分泌，从而促进骨细胞分化。维生素D 是目前防治骨质疏松的一线药物，能增加消化道对钙的吸收，刺激骨骼中成骨和破骨细胞的活性。同时能大幅度降低骨质疏松患者的骨折发生率，这可能与维生素D 作用于骨骼中胶原基质和骨密度有关。临床常用的制剂有维生素D、α－维生素D3、骨化三醇及双氢速变固醇等临床常用的制剂有维生素D 骨化三醇及阿法骨化醇等。维生素D 其不良反应有高钙血症及高钙尿症，以及消化系统、神经系统症状和变态反应等，使用时应定期监测血清钙和肌酐水平，以防中毒。
3.2 钙剂钙剂能提供骨矿物质，促进骨矿化，增加骨强度钙入量不足可降低骨峰值和随衰老所致的骨量丢失，因此补钙适用于所有患者，尤其是老年人的骨质疏松症，目前临床上常用是碳酸钙D3，Hitz MF等［11］研究表明在补钙基础上补充维生素D，可明显增加老年患者的骨密度，降低骨折发生率。美国国家科学院医学研究所推荐，所有19～50 岁的成年人每天摄入1000mg 钙，所有50 岁以上成年人每天摄入1200mg 钙。钙摄入量超过2g/d，可能增加肾结石发生率，引发高钙血症及影响维生素D 代谢。常用钙剂分为无机钙、有机钙和天然生物钙3 大类，钙剂常与维生素D 等药物合用，合用时钙剂量应限制在800mg/d 以下。由于人体不能吸收和储存过量的钙，而钙在夜间停止吸收，但排出仍在继续，此时须从骨骼中吸取钙补充，保持血中钙的平衡。因此，补钙应保持每天均衡，最好能分次进行，并且睡前服用疗效更佳。
4 前沿药物锶是一种化学性质类似于钙的元素，低剂量的锶对成骨细胞有促进作用，对破骨细胞有抑制作用。体内外实验结果表明，锶能降低骨吸收并刺激骨形成，可使BMD 增加，降低脊椎骨的骨折率。老年人除补钙外，尚需补充锌、铜。组织蛋白酶是人体组织中一类重要的半胱氨酸蛋白酶，组织蛋白酶K、L 抑制药能有效抑制骨吸收，该类药现仍处于临床研究中，发展前景乐观，将是今后几年的重点研究课题。组织蛋白酶K 抑制剂(odanacatib, ODN)能大幅抑制骨吸收并增加骨矿物质密度。在对ODN 的早期报道中显示，能明显提升去卵巢恒河猴脊柱的骨密度。
5 结语目前对骨质疏松症的病因、病理机制及分子生物学的深入研究给骨质疏松症的药物治疗提供了很多途径。随着对成骨细胞与破骨细胞生物学的更深入了解，骨质疏松症治疗药物的研究开发有了很大进展，骨吸收抑制剂可降低骨转换率，有效地预防骨折发生，而应用骨形成促进剂可增加骨重建和增加骨量，临床上治疗OP 可采用联合用药，理想的新开发药物应具有抗骨吸收和促进骨形成的双重作用，这将是今后骨质疏松症药物的研究方向。
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论文作者:向文远1 综述 卢勇2 审校
论文发表刊物:《医师在线》2015年9月第19期供稿
论文发表时间:2015/12/29
标签：雌激素论文; 药物论文; 骨质疏松症论文; 维生素论文; 细胞论文; 甲状旁腺论文; 发生率论文; 《医师在线》2015年9月第19期供稿论文;