（郑州大学第一附属医院肾脏病中心<郑州大学肾脏病研究所> 河南 郑州 450052）
【摘要】 急性肾损伤(AKI)是常见的临床综合征，死亡率较高，且自身为独立死亡因素，一直备受关注。尽管随着医学的发展，AKI的治疗效果较以前有了很大的进步，但若不能早期发现，其预后仍然较差，病死率较高。因此，对AKI进行早期诊断尤为重要。近年来，越来越多的研究致力于对AKI早期诊断生物学标志物的探索。这些标志物包括肾损伤分子-1、中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白、半胱氨酸蛋白酶抑制蛋白C、白细胞介素18等，以及一些新的潜在生物学标志物，如miRNA等。
【关键词】 急性肾损伤；生物学标志物；KIM-1；NGAL；CysC；IL-18；miRNA
【中图分类号】R692 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2016）21-0018-03
The research progress of biological markers of acute renal injury Pu Xinyu, Lu Shan, Zhao Zhanzheng (corresponding author). The First Affiliated Hospital of Zhengzhou University(Zhengzhou University Institute of Kidney Disease), He’nan Province, Zhengzhou 450052, China
【Abstract】Acute kidney injury (AKI) is a common clinical syndrome, mortality is higher. Although with the development of medicine, the treatment effect of AKI has made great progress than before, but if not detected early, the prognosis is still poor, mortality is higher. Therefore, early diagnosis of AKI is particularly important. In recent years, more and more studies to explore the early diagnosis of biological markers of AKI. These markers include: kidney injury - 1, neutrophils enzyme related lipid carrier protein gelatin, cysteine protease inhibition of protein C, interleukin 18, etc., as well as some new potential biological markers, such as micrornas, etc.
【Key words】 Acute kidney injury; Biological markers; KIM - 1; NGAL; CysC; IL - 18; miRNA
急性肾损伤是一种由多种原因引起的临床常见综合征，表现为短时间内出现肾脏功能下降或结构损伤，持续时间小于3个月，既往也称急性肾衰竭。急性肾损伤包括了从肾脏发生轻微病变到肾功能衰竭的全过程，因此较急性肾衰竭能更好的判断肾损伤的发生，利于早期诊断和治疗，降低病死率。目前对AKI的诊断标准均基于血清肌酐及尿素氮（公认的包括RIFLE、AKIN、KDIGO），但肌酐及尿素氮在AKI早期并无明显变化，不利于AKI的早期诊断。因此，需要探索和研究新的生物学标志物用于AKI的早期诊断，及指导治疗和判断预后。近年来已经报道许多有关于此的研究，本文将对研究较多的几种标志物进行综述。
1.正在进行临床研究的AKI生物学标志物
1.1 肾损伤分子-1（kidney injury molecule, KIM-1）
KIM-1是Ichimura等在缺血-再灌注大鼠肾细胞中发现的一种新的I型跨膜糖蛋白，其在损伤后肾近曲小管上皮细胞中表达显著增加，而在正常肾组织中表达甚微，提示与肾损伤密切相关[1-2]。KIM-1是肾损伤的信号分子，参与肾小管再生，吞噬凋亡细胞和调节免疫反应，其细胞外域断裂产物可排入尿中，因此可通过检测尿KIM-1间接反应肾损伤的情况。另有报道证实尿KIM-1的表达与尿蛋白水平无明显关联，在无肾小管损伤时，即使存在大量蛋白尿，尿KIM-1水平也无明显升高[3]。已报道的动物实验证实，相比于血清肌酐，KIM-1能更早期预测肾脏近端小管的损伤[4]。多个相关临床试验报道也证明，尿KIM-1有利于AKI的早期诊断，且具有较高的灵敏度和特异性[5-7]。
综上，KIM-1有望成为AKI早期诊断的标志物，KIM-1水平升高特异性提示肾小管损伤。
1.2 中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白（Neutrophil gelatinase—associated lipocalin，NGAL）
NGAL是1993年Kjeldsen等研究中性粒细胞时发现的一种共价结合在中性粒细胞明胶酶B的脂蛋白，低表达于人体大多数组织如肾脏、肺、胃、肠、前列腺等[8-9]。当肾脏发生缺血损伤或毒素损伤肾小管时，NGAL在近端小管上皮细胞中高表达。有报道NGAL诊断AKI的敏感度为90％、特异度为99.5％[10]。
Mishra等通过临床研究发现，心脏术后儿童发生AKI的患者2～6h内血浆和尿中NGAL即明显升高，说明NGAL可早期、独立预测AKI的发生[11]。谷翠芝等的研究还发现血NGAL和尿NGAL水平在AKI确诊后１天即显著下降，且二者下降趋势与血清肌酐高度一致，提示NGAL能反映AKI患者的病情动态变化[12]。
综上，NGAL可作为AKI诊断具有前瞻性的生物标志物，可作为评价肾功能的有效指标。
1.3 半胱氨酸蛋白酶抑制蛋白C(cystatin C，CysC)
CysC是1984年从血清中分离出来的一种非糖基化的椭圆形小分子蛋白，是一种新型的半胱氨酸蛋白酶抑制剂，无组织特异性[13]。CysC不受体重、性别、炎症、饮食、肝脏疾病等因素影响，受年龄影响也甚微[14]。循环中的CysC仅由肾脏清除，因此，其血清CysC浓度主要由肾小球滤过率决定[15]。有研究报道血清CysC与GFR呈负相关，发生AKI时，血清CysC水平升高较Scr提前（2.22±1.43）d[16]。
综上，CysC是评价GFR较为理想的生物标志物，对AKI的早期诊断、及时干预具有重要的临床价值。
1.4 白细胞介素18(IL-18)
IL-18是活化的巨噬细胞产生的细胞因子，可继发多种炎症反应，其主要产生场所为近端肾小管。实验证明在发生AKI时尿IL-18明显升高。MatSUmoto等对急性呼吸窘迫综合征至AKI患者进行的研究证明，AKI患者尿IL-18升高明显早于血肌酐[17]。Zavadil等还通过研究证实尿IL-18在AKI患者尿液中显著升高，但在肾病综合征、慢性肾脏病、尿路感染患者的尿液中IL-18水平并无明显变化[18]。
综上，IL-18可作为AKI早期诊断的标志物，具有较高的灵敏度和特异性。
2.新的潜在的AKI生物学标志物
MicroRNAs(miRNA)是人体内源性、非蛋白编码的小分子RNA，具有基因转录后调控的作用[19]。近年来大量研究表明miRNA的异常表达与AKI的发生、发展及预后有关。Lan等通过对肾缺血再灌注损伤的小鼠研究发现，发生AKI小鼠尿液中miRNA-494水平明显升高，且其升高早于血清肌酐的升高[20]。此外，Wang等的研究也发现，肾缺血再灌注损伤小鼠尿miRNA-10a与miRNA-30d均有明显升高，且其升高幅度与急性肾损伤的严重程度呈正相关[21]。
综上，miRNA有望成为AKI早期诊断生物学标志物，且有助于判断AKI的发展和预后。
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除此之外，尚有一些新的潜在生物学标志物，如轴突导向因子(Netrin-1)、簇连蛋白(Clusterin)、Klotho蛋白、FGF-23、三叶因子3(trefoil factors3)等也在一些临床研究中得到了验证，有望成为AKI新的生物学标志物。
3.展望
目前，对于AKI生物学标志物的研究已经取得了不小的成绩，新的生物学标志物的发现使AKI早期诊断节点明显前移，并有助于对AKI病情的发展和预后的判断。但因缺乏大规模临床研究，目前AKI的生物学标志物尚难以在临床上广泛应用。未来，一方面需要探索新的更好的生物学标志物，另一方面还需在临床上对现有的标志物进一步验证，以期优化AKI的诊断，并发现这些标志物更多的临床价值。
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论文作者:蒲薪羽,卢珊,赵占正（通讯作者）
论文发表刊物:《医药前沿》2016年7月第21期
论文发表时间:2016/8/1
标签：损伤论文; 标志物论文; 生物学论文; 血清论文; 蛋白论文; 肾小管论文; 肾脏论文; 《医药前沿》2016年7月第21期论文;