引言：药品的质量是设计出来的，是生产出来的，而不是检测出来的，检测只是对药品质量的一个确认过程。要生产出符合GMP要求的药品，必须在药品的生产全过程进行管理。这个过程包括物料的采购，检验放行，生产过程管理，设备管理，环境控制，过程监督等。----？？
原料药是生产制剂的主要原料，在生产原料药的过程中对质量的影响因素较多，反应过程比较复杂，生产周期比较长，且在生产过程中需要大量的有机溶媒和化工材料，安全风险大。如何按照GMP标准进行规范性地生产原料药，避免事故的发生，保证产品的质量，对于制药厂来说，涉及到的因素非常多，本文就几个关键因素：人，机，料，法，环进行简要说明。
一、人
人的活动，是药品生产中一个非常关键的因素，因为所有的操作都是直接或间接通过的人的活动实现的。为了尽量避免差错的发生，GMP明确规定，所有相关人员，必须经过相关知识的培训才能上岗，所以培训工作是GMP活动关键的一环。
1、人员培训要求:
(1)全员性:培训的目的在于提高公司全体员工的综合素质与工作能力，所有人员都应充分认识培训工作的重要性，从管理层到员工层都要积极参加培训、不断学习进步。
(2)针对性:培训要有目的，针对实际培训需求进行。
(3)计划性:培训工作要根据培训需求制定培训计划，并按计划严格执行。
(4)全程性:培训工作要贯穿岗前、在岗、转岗、晋职的全过程。
(5)全面性:培训内容上把基础培训、素质培训、技能培训结合起来，培训方式上把讲授、讨论、参观、观摩、委培等多种方式综合运用。与工作相关的文件均应经过培训，确保操作的时候能够按照文件要求严格执行。
(6)跟踪性:培训结束后要对培训内容进行考核，考核要有结果与奖惩，要定期、及时检验、评估培训效果。
2、人员培养：
为提高员工素质，满足公司发展和员工发展需求，创建优秀的员工队伍，从而服务于生产，需要培训、培养各级管理人员。另外，市场条件下，人员的流动是普遍现象，从一线操作人员到中高层管理人员，均可能出现离职的情况，为了及时补充人员，保证生产的正常有序运行，需要通过内部培养的方式预备各个梯队的专业人才。培养的方式可以通过个人主动学习，日常培训，参与项目管理锻炼，个别辅导等多种途径进行培养。
二、机
机器设备，是药品生产中必须的硬件设施。对设备除了基本要求，比如设备必须易于清洗，不与物料产生化学反应，不易脱落纤维等机械杂质等，对设备还有更加详细的要求，要求对设备进行全生命周期的管理。
1、URS，即用户需求，在采购设备之前，要根据工艺需要，编写明确的用户需求说明书，并与目标厂家进行确认，厂家全部响应说明书中的需求信息，才能进行采购。另外对复杂的定制设备，还要进行设计确认（DQ），以保证设计结果符合用户预期。
2、FAT,在供应商完成设备生产后，用户需要派人到现场进行测试验收。根据URS编写测试方案，完成测试，撰写测试报告，以确认厂家生产的设备与用户需求一致。
3、SAT,到货验收。供应商把生产的设备运送到用户现场，设备，生产及采购人员应该进行一次验收。确保接收的设备外观完好，配件齐全，资料完整。
4、IQ,安装确认，设备安装到生产现场，要进行安装确认，确认前需要编写确认方案，确认后编写确认报告。确认的主要内容为：安装是否与图纸的要求一致，各个管道，阀门、仪表规格型号及材质是否符合要求；公用系统、管道连接是否正确；设备的相关资料是否完整，比如设备使用说明书，材质证明，设备的相关图纸等。
5、OQ，运行确认，设备安装完成后，进行运行确认，以确定设备运行符合要求。确认的内容根据URS的要求进行，包括仪表校验是否合格，转速，传热速率，密封性是否满足要求，各种计量操作精度是否符合要求，操作界面运行是否正常等。
6、PQ,性能确认，运行确认后，设备可以用于生产，在生产的过程中，观察、记录设备的各个运行参数，最后根据生产的产品质量情况，综合判断设备的生产性能是否符合要求。
7、设备的使用及维护：设备的使用，要有书面的操作规程（sop），作为人员培训，操作指导，检查判断的依据。另外，设备要定期进行周期性维护，保证设备能够长期处于良好的状态。主要设备，设备不论是使用，维修还是确认，均应在设备日志进行记录，以保证设备历史状态的可追溯性。
8、清洁验证，药品生产，对污染和交叉污染特别关注。所以设备的清洁验证是药品生产过程中的关键一环。
期刊文章分类查询,尽在期刊图书馆清洁验证涉及到清洁验证检测方法的开发，确定检测的目标物，检测限，定量限等；另外清洁验证要根据书面的清洁操作程序进行清洁，按规定的取样点和取样方法进行取样。涉及到多品种共线生产的情况，首先要进行清洁验证评估，计算各个产品允许残留的限度，确定检测的标准。
9、设备的闲置或报废，设备使用到一定时间，由于各种原因，需要闲置或报废，需要走一个变更流程，说明这这台设备的处理方式，原因，必要时还需要对历史批次产品进行调查。闲置或报废的信息记录在设备日志中。
以上几点是药品生产管理中有关设备管理的相关要求，基本包括设备整个生命周期的管理。随着社会的发展即工业的进步，制药行业越来越多的引入自动化的设备及控制系统，比如DCS，MES，这些都为药品生产过程中的质量保障提供了有力的支持。
三、料
物料是药品生产的基本要素，包括主物料，溶媒，化学试剂，包装材料等。GMP要求对生产的物料要进行分类管理。根据在药品生产过程中的作用，分为一类物料，二类物料，三类物料。不同种类的物料管理方式不同，关注的程度也不一样。另外生产中的所有物料，要进行代码管理，即每一个质量标准的物料，要有一个唯一的代码，用于与其他物料进行区分管理。物料管理的流程大致如下：
1、供应商筛选及批准，根据工艺要求，确定物料名称及种类，然后筛选供应商。这个过程要收集供应商的资质资料，如生产许可证，营业执照，问卷调查等，完成后，初步评估供应商资质，必要时需要供应商提供样品进行检测或实验。然后根据物料分类，如果是一类物料供应商，应对供应商进行现场审计，审计合格，批准供应商，如果是而三类物料的供应商，可以根据相关资料批准供应商。批准供应商后，给每一个物料分配一个唯一的代码，然后进行采购。
2、物料验收及检验：物料到货后，要按程序进行验收，检查物料的外观是否良好，厂家是否在批准的供应商目录中，物料名称、数量是否与采购订单信息一致，确认后，给每一批物料一个入库序号或批号。验收后按照物料的贮存要求存放到合适的库房并贴相应的物料标签，并采取合适的途径，对物料的状态进行管理，应该能够明确区分是待验、合格还是不合格。QC根据请验单对物料进行取样、检验、出具报告。如果检测合格，该物料被放行，不合格则进行锁定和相应的处理，严禁不合格物料流入生产环节。
仓库物料的管理，可以借助SAP,WMS等计算机化系统管理，也可以用手工台账管理，但不管那种管理方式，均应该做到帐物相符，质量状态清晰可查。对于有温湿度要求的物料，要按照要求存放在合适的条件下，并对控温库定期做验证。对于危化品，剧毒品，易制毒，易制爆化学品，储存除了满足GMP等质量体系的要求，还要满足安全环保的要求，做到分类存放，按要求双人双锁管理。
四、法
法，即方法,简单可以理解为执行文件。GMP中有一个最基本的原则是：写你所做，做你所写，及时记录。写你所做，就是要求任何操作都要有文件规定，就是这里说所的法。做你所写，及时记录，就是严格按照文件操作，并及时、准确、规范地记录下来。
药品生产中涉及到的文件各种各样，比如工艺规程，操作SOP,批生产记录，清洁记录，确认或验证方案等等，这些均是正常情况下的使用的文件。在涉及到变更，偏差，OOS,OOT等质量活动的时候，需要走相关的流程，必要时启动相关的调查，制定切实有效的预防纠正措施，防止类似事件的发生。
5、环境
对原料药生产来说，生产区域大致分为两种，一种是控制区，一种是洁净区。生产环境按规定要求进行控制，是产品质量得到保证的前提。控制区：即人员的进出受到控制，必须是获得批准的人员或虽然未获得批准，但文件规定可以进入的人员，比如检查人员，客户或参观人员，但这些人员必须在有进出资质的人员陪同下才能进出；控制区的蚊虫要进行控制，比如出入口要在门的内部两侧布置粘鼠板或驱鼠器，入口悬挂灭虫灯；窗户要有防止蚊虫进入的纱窗等；厂房周围设置毒鼠站，并定期更换饵料。对于粘鼠板，灭虫灯，要定期检查捕捉到的昆虫和老鼠数量，进行汇总分析并形成报告。
另一种是洁净区，区域内的尘埃粒子、微生物根据环境级别的不同进行严格控制。洁净区一般用彩钢板建设，地面做防尘处理，通过高效过滤器送风，并控制一定的温湿度和压差梯度。进入洁净区，要更换洁净区专用的洁净服和鞋子；衣服和鞋子要定期清洗，并做记录，必须保证在有效期内使用。洁净区内要定期清洁和消毒，保证环境中的尘埃粒子即卫生符合要求。
结束语
全面的生产现场管理是质量保证的基础和前提，是保证药品质量以及安全的有效途径，是一项不可马虎的细致工作。在实际的工作过程当中，药品的生产过程以及质量都通过文件管理来表现出来并且文件得到贯彻执行，这也标志着企业在此方面的重视程度和管理水平。因而，企业在改进硬件设施的基础上更应该加强文件管理的水平，这是持续稳定地生产出合格药品环节中必不可少的一环，最终达到保证病患者的用药安全和人民健康的目的。
论文作者:孙宝金
论文发表刊物:《中国西部科技》2019年第7期
论文发表时间:2019/6/17
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