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乳腺癌是女性中最常见的恶性肿瘤，伴随着生活方式等因素的变化，我国妇女乳腺癌发病率出现明显上升趋势，每年中国乳腺癌新发病人数和死亡人数分别占全世界的12.2%和9.6%[1], 对女性健康构成严重威胁。乳腺癌是一种复杂疾病，其发生的本质是由于原癌基因的激活和抑癌基因的失活，促使细胞的过度增殖和/或异常程序死亡，而这一过程的前提就是一系列基因损失所致基因突变。伴随人类基因组计划完成及基因组学的迅猛发展，人们对乳腺癌易感基因有了更多的认识, 乳腺癌的发生发展与不同易感基因的异常活动密切相关[2]。因此，研究和了解乳腺癌遗传规律并采取相应的干预措施，对降低乳腺癌的发病率具有重要意义。
对个体肿瘤易感性产生影响的基因主要有两大类[3]：其中一类为癌基因或抑癌基因，这类基因直接参与肿瘤形成；还有一类是肿瘤易感基因，可以导致癌基因或抑癌基因发生突变，或作用于肿瘤相关的代谢通路而导致肿瘤发生。易感基因影响肿瘤易感性的主要形式就是单核苷酸多态性。单核苷酸多态性（Single Nucleotide Polymorphism, SNP）是指基因组水平上由单个核苷酸的变异所引起的DNA序列多态性。SNP是遗传易感性的重要遗传学基础。
乳腺癌遗传生物学标志的两种表现形式有：（1）外显率较高的突变基因，比如 BRCA1/BRCA2的突变；（2）外显率较低的多态性基因，这些基因在人群中突变率超过1%，是一些与散发性乳腺癌发病率关系密切的基因，这些基因的多态性可以改变蛋白质的表达水平和功能，进一步产生相应的肿瘤易感性。抑癌基因与乳腺癌发生学关系的国内外研究较多，关于代谢酶基因、DNA损伤修复基因、细胞因子与乳腺癌患病风险之间的关系目前还有待进行大量样本研究去填补空白。
1.代谢酶多态性与乳腺癌
细胞色素最初发现于昆虫翅膀的肌肉中，因它有颜色，所以叫细胞色素。目前已发现有多种细胞色素，如a，as，b，b。，c，cl， p-450等。细胞色素氧化酶P450（CYP450）是一类超家族基因编码的同工酶, 参与了内源性化合物和外源性化合物生物转化。比如它可以把无活性的前致癌物激活转变为亲电子化合物，使得亲电子化合物可以攻击细胞内的生物大分子，并且与DNA或蛋白质形成加合物，最后导致癌基因和抑癌基因的改变，引发癌变。目前发现与乳腺癌易感性有关的CYP450有CYP1A1、CYP1B1、CYP17和CYP19等。
到目前为止，国内外发表关于代谢酶多态性与乳腺癌相关性的研究较少，有部分关于CYP1A1与乳腺癌易感性的研究，但结论尚不能肯定两者相关性，需要增加不同种族和不同地域的对照研究。CYP1B1是目前CYP1B家族成员，作为一种肝外酶，CYP1B1广泛存在于肺、乳腺、前列腺组织中。CYP1B1能够介导17-雌二醇的C4羟化， 4-羟化雌激素作为致癌物在动物实验中已经被证实 。鉴于雌激素与乳腺癌发生之间紧密联系，研究雌激素的合成与代谢过程中基因多态性与乳腺癌之间的关系就显得十分有意义。CYP17是参与雌激素合成代谢的关键酶，CYP19编码芳香化酶是催化雄激素转化为雌激素的限速酶，两者与乳腺癌发病易感性的关系的研究正成为癌发生学中的研究热点。另外尚有已知与其他肿瘤易感性相关的CYPP450，包括CYP2D6、CYP2E1、CYP2119等基因多态性与乳腺癌易感性关系的研究仍需要大量样本研究进行论证。
2.细胞因子多态性与乳腺癌
细胞因子是一种由多种活细胞产生的、能调解细胞分化增殖和诱导细胞发挥功能的小分子蛋白质，同时它又是机体内细胞之间相互作用的重要介质，通过结合细胞表面相应受体发挥作用。目前已经发现200余种人类细胞因子，通常分为白细胞介素、干扰素、肿瘤坏死因子、集落刺激因子、生长因子和趋化性细胞因子等多种类型。细胞因子基因中非转录区域的一些单核苷酸多态性可能影响了一个细胞因子差异性的产生。
2.1白细胞介素类
白细胞介素-4（IL-4）是由活化的T细胞产生，位于人类染色体5q31上，可以与多种细胞因子基因连锁。Erdei等在对墨西哥女性中基因多态性研究中发现-1098G/T位点多态性与乳腺癌有关，血浆中细胞因子水平可以改变肿瘤免疫状态，并且与基因易感性标志物有关，分析其原因认为IL-4能够引起肿瘤细胞凋亡和调解雌激素的合成。
白细胞介素-6（IL-6）是介导Th2反应的一个关键因子，IL-6基因位于人类染色体7q15-p21, 其来源广泛，产生细胞主要为单核一巨噬细胞、霍华德T细胞，其次是成纤维细胞、内皮细胞、平滑肌细胞。研究表明，IL-6可以有许多细胞产生，并且在造血、免疫细胞的激活、炎症和肿瘤发生方面起着重要的作用。Dossrs等[8]研究发现17724G/T(rs6949149)位点的TT基因型与乳腺癌的危险性有关。
白细胞介素-8（IL-8）是典型的炎性细胞趋化因子，人 IL- 8 基因定位于4 号染色体的 q13- q21, 全长 3211 bp，IL- 8不仅与炎症反应相关，而且其基因的多态性与肿瘤的发生、发展密切相关。Wang等对该位点与肿瘤发生的关系进行了Meta分析，也证实了这一结论。
白细胞介素-10（IL-10）作为重要的抗炎性细胞因子，能抑制单核细胞和巨噬细胞的功能，同时又是重要的免疫调节因子，在肿瘤细胞免疫调节中发挥重要作用。
期刊文章分类查询,尽在期刊图书馆 IL-10基因位于染色体1q31-1q32。IL-10启动子区的-819T/G(rs1800871)、-592A/G(rs1800872)、 -1082A/G(rs1800896)多态性研究成为热点。Gerger等研究表明-592G/C位点与乳腺癌的转移有着密切联系，对IL-10基因启动子区的多态位点分析证实-592AA基因型可以降低乳腺癌患病风险，而1082AA低表达基因型与乳腺癌的易感性相关。
2.2肿瘤坏死因子
肿瘤坏死因子（TNF）Garwell在1975年发现的能够引起肿瘤细胞出血坏死的物质，故名肿瘤坏死因子。TNF是一种多效性细胞因子，具有抗肿瘤、抗病毒感染的作用，通常两种形式存在，即TNF-α和TNF-β，在乳腺癌的研究中日益受到关注。
TNF-α是一种碱性蛋白，以三聚体形式作用于巨噬细胞、T淋巴细胞等细胞成分，并在炎症反应、损伤及肿瘤发生发展中方面发挥多种调节作用。TNF-α基因族含有多个多态性位点， Sirotkovic等 通过实时定量 PCR SNP 分析发现，TNF-α在乳腺良恶性肿瘤中均有基因多态性表达，但两者差异并不具有统计学意义。Mestiri等发现TNF-a-308 G/A（rs1800629）多态性与乳腺癌有着密切联系，并与乳腺癌预后相关。 Gaudet 等 研究发现TNF 启动子区域 (rs361525) 的SNP 变异片段有可能导致患乳腺癌风险增加，而TNF2308 (rs1800629) 基因多态性与乳腺癌患病无关。
TNF-β信号途径与肿瘤发生、发展的关系倍受关注。TNF-β可以影响肿瘤细胞的增殖与分化。早期对TNF-β基因多态性与乳腺癌相关性的研究并不能肯定其基因多态性与乳腺癌患病风险之间的相关性, 这可能与研究对象地域、种族不同有关。在Qi等的一篇Meta分析文章中提到，研究结果显示白种人中TGF-B1-869 C/T位点多态性与乳腺癌的发生相关。
3.DNA损伤修复基因的多态性
DNA分子是生命体的遗传物质基础，环境致癌物或其代谢产物可以造成机体细胞DNA损伤，基因的突变近年来成为研究的热点。DNA修复基因是指参与修复内外环境因素所致的DNA损伤的基因。DNA修复基因的突变直接影响DNA修复能力，造成DNA修复能力的低下或缺陷，致使体内DNA损伤不断积累，直到DNA损伤不能及时有效地修复，积累到一定程度导致基因组不稳定性升高，引起细胞增殖和分化失控，导致肿瘤的发生。所以说DNA 修复能力的个体差异是决定肿瘤易感性的主要因素。DNA修复系统是人体的主要防御屏障，分为直接修复、切除修复、单连断裂修复、双链断裂修复(double strand break repair，DSBR)、损伤跨越修复等。切除修复又分为核苷酸切除修复(nucleotide excision repair，NER)、碱基切除修复(base excision repair，BER)、错配修复(mismatch repair，MMR)。和乳腺癌发病风险有关的DNA修复基因有XRCC1、XPD、XRCC3、RAD51、NBS1等。目前，已经发现几十种修复基因存在单核苷酸多态性，基因序列中碱基变异可引起编码氨基酸的改变或导致转录mRNA剪接的改变，从而影响所表达的蛋白质功能。因此DNA修复基因SNP 是导致DNA修复能力个体差异的重要原因。
XRCC1基因即X线修复交叉互补基因1（X-ray repair cross-complementing group 1，XRCC1）位于染色体19q13.2，包含17个外显子，在碱基的切除修复方面起着重要的作用，该基因的突变与许多肿瘤的发生密切相关。XRCC1与乳腺癌发病风险之间的关系日益受到重视，相关研究也较多。Duell等对美国患者进行病例对照研究提示非洲裔美国女性中Arg399Gln等位基因多态性与乳腺癌患病风险相关。
着色性干皮病基因A(XPA)的主要作用是识别损伤DNA，它位于9号染色体（9q23.3）,相对分子量31000kD。XPA最初也是从研究着色性干皮病（xerodema pigmentosum, XP）发现的, Cleaver首先发现该病是由于患者对紫外线造成的核苷酸损伤切除修复缺陷所致。到目前已有7组互补型及一种XP变异型被发现，与之相对应的基因分别被命名为XPA 、XPB、XPC、XPD、XPE、XPF、XPG和XPV。HAN等]发现XPA在乳腺癌患者中基因发生突变的频率较高。
总之，基因多态性与患病风险之间的关系的研究尚处于初步阶段，多态性与乳腺癌关系密切，对基因多态性研究可以帮助我们了解乳腺癌发病机制，通过对高危人群易感性检测，可以早期发现基因突变的携带者，有效预防，并且为乳腺癌治疗提供一个有效途径，为早日实现乳腺癌的彻底治愈提供了可能。
参考文献
1. FAN L, STRASSER-WEIPPL K, Li J J, et al. Breast cancer in China[J]. Lancet Oncol, 2014, 15(7): e279-e289. DOI: 10.1016/S1470-2045(13) 70567-9.
2. MAVADDAT N, ANTONIOU AC, EASTON DF, et al. Genetic susceptibility to breast cancer [J]. Mol Oncol, 2010, 4(3): 174-191.
3. Yoshida K , Miki Y. Role of BRCA1 and BRCA2 as regulators of DNA repair, transcription, and cell cycle in response to DNA danmage[J].Cancer Sci, 2004,95(11):866-871.
论文作者:邵郑福,王婧婧, 丁佩剑
论文发表刊物:《中国医学人文》2019年第10期
论文发表时间:2019/10/31
标签：基因论文; 乳腺癌论文; 多态性论文; 肿瘤论文; 细胞论文; 细胞因子论文; 易感论文; 《中国医学人文》2019年第10期论文;