昆明医科大学第一附属医院 650000
【摘要】难治性心力衰竭以心脏失代偿反复发作，在合理用药的基础上但症状仍难以控制，具有发病率高、住院率高、死亡率高为特点。目前对于难治性心力衰竭的治疗存在着巨大的挑战，在合理常规抗心衰用药下，依然无法改善症状，使发病率、死亡率越来越高。对于这一现象，钙离子增敏剂的出现为难治心力衰竭的治疗开辟了一条新的道路，通过增加肌钙蛋白C对Ca2+的敏感性，帮助心肌兴奋，降低心脏的能量需求，从而起到收缩偶联的作用，这样可以改善传统治疗药物的弊端，避免患者出现心律失常或者心肌细胞损伤的情况，同时在不增加心肌耗氧的情况下增强心肌收缩力，改善心衰患者的临床症状。
【关键词】难治性心衰；钙离子增敏剂；疗效对比；临床价值
0引言
在心血管疾病中，难治性心力衰竭是各种心脏疾病失代偿终末期临床症候 群 , 预后差 , 病死率高[[[1] 李筱璇, 欧会清, 徐燕娜,等. 左西孟旦和米力农治疗难治性心力衰竭的疗效比较及对血清NT-proBNP、ET-1水平的影响[J]. 现代生物医学进展, 2018(3).
1 难治性心衰治疗现状及存在困难
心血管疾病在近几年中已被列入致死疾病前列，并且呈不断上升趋势，在发病人群中已经拥有了超过四分之一的病人，尽管在定期服药的情况下依然无法保证病情的稳定而出现中等甚至严重的症状，导致疾病发展至最后阶段可能出现心力衰竭。为了改善这一现状，从上世纪开始就不断有大量的临床研究和循证医学来更新心力衰竭发生机制和治疗方案，不论是药物，还是非药物的研究，最终的治疗目的都是为了改善心衰患者的临床症状，提高生活治疗，降低其住院率、病死率。虽然心脏移植是解决难治性心力衰竭的根本办法，但由于心脏供体的缺乏，也无法帮助大量的心衰患者。最基本其原因主要在于以下几个方面：
1.1利尿剂
最初利尿剂的使用是改善心衰患者临床症状的有效手段，它通过增加对水、电解质的排泄，减轻各个脏器、组织水肿，扩张血管，降低血容量，来减轻心脏的压力、容量负荷。但长期的应用利尿剂，不但加重了电解质紊乱风险，更严重的是出现对各类利尿剂的抵抗，导致钠水潴留，大大增加了心脏负担。
1.2β受体阻滞剂
β受体阻滞剂可以通过抑制代偿所引起儿茶酚胺的过多释放及心脏交感神经的过度激活，发挥负性肌力作用，控制其心室率、降低心肌的收缩力，减少心肌耗氧，从而改善心衰患者的生活质量，降低住院率。在常规心衰缓解期治疗中，应作为不可缺少的部分，但对于有支气管哮喘或心室率缓慢的患者，使用β受体阻滞剂可能加重支气管痉挛和发生心动过缓、心脏骤停的风险。
1.3血管紧张素抑制剂或血管紧张素II受体拮抗剂、醛固酮受体拮抗剂应用的局限性
血管紧张素抑制剂或血管紧张素II受体拮抗剂、醛固酮受体拮抗剂是治疗难治性心力衰竭的一线用药，大量的研究表明以上药物可以明显延缓心室重构的发生、发展，降低心衰患者的住院率、死亡率，对于远期预后有着极大的帮助。但其副作用也限制了临床应用的广泛性，说明书中明确指出对于肾功能不全、高血钾的患者可能会加重肾脏的损伤。故在伴有肾功能不全的患者中其临床应用受到了很大的局限性。
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2 钙离子增敏剂的作用机制
2.1 扩张周围血管作用
钙离子增敏剂不但能发挥强心作用，还能够扩张周围血管，例如左西孟旦、盐酸椒苯酮胺等，能够使机体内的 K+通道开放，通过对血管平滑肌 ATP 的敏感性激活作用并抑制钙离子的内流，激活Na + -Ca 2+ 交换条体，达到扩张血管的目的[[]]，使心肌细胞内的钙离子含量大大减少，降低肺循环和外周阻力，减少患者出现急性水肿、降低心脏的前后负荷。
2.2 抗细胞凋亡、抗氧化剂抗炎作用
随着病程的不断发展，心力衰竭患者体内的炎性细胞因子也会出现持续升高，Fas/FasL 系统往往被作为凋亡信号传导参与到疾病进展过程中，会在一定程度上增加心肌重构的风险，此时钙离子增敏剂可以对抗心力衰竭时的炎性细胞因子，减轻心肌细胞的炎症，有助于改善心力衰竭患者的预后[[]]9。
2.3 选择性磷酸二酯酶（PDE3 ）抑制剂作用
钙离子增敏剂可有效抑制心脏中磷酸二酯酶活性，促进细胞中 cAMP 含量的增加，其作用机制与 PDE 抑制剂有着一定的相似性，增强心肌收缩的同时还会激发 Ca2+内流，促进对钙通道膜蛋白磷酸化强调作用，这样的疗效也在临床中较少出现[[]]10。
3 钙离子增敏剂的循证医学
传统药物最大的副作用就是心肌做功氧耗的增加，会由于钙超载而诱发各种心律失常，导致细胞损伤和细胞死亡。而难治性心力衰竭在使用传统的治疗方式时并不能达到一个非常满意的疗效的同时还会出现心律失常、肝肾功能损伤等严重副作用，因此出现了更多的临床研究来证实钙离子增敏剂在难治性心力衰竭中的重要作用。
3.1 钙离子增敏剂与米力农对比研究
2017年10月发表于中国循证医学心血管杂志的保中伟等的文章就新型钙离子增敏剂左西孟旦及米力农做了研究对照，采用随机数字表法，分为观察组和对照组，在常规抗心衰治疗的基础上，分别加用左西孟旦和米力农治疗，通过检测治疗前后各项心功能指标评价临床疗效，结果显示经过药物治疗后，观察组（左西孟旦）总有效率显著高于对照组（米力农）（79.41% vs. 53.13%），差异具有统计学意义（P＜0.05），与对照组治疗后比较，观察组NYHA心功能分级改善更明显。
3.2钙离子增敏剂与多巴酚丁胺疗效对比
在最早的钙离子增敏剂研究中，于2002年发表于Lancet杂志发表了一个关于钙离子增敏剂与多巴酚丁胺疗效对比
的LIDO研究，在欧洲11个国家26个中心进行的一项随机对照研究，是开辟钙离子增敏剂左西孟旦的第一个决定性研究，通过比较左西孟旦与多巴酚丁胺在严重心力衰竭患者中的血流动力学影响及临床症状、死亡率的比较。结果表明左西孟旦组治疗后较多巴酚丁胺组心排出量增加≥30％和肺毛细血管楔压(PCWP)降低≥25％。
结论
综上所述，钙离子增敏剂在难治性心力衰竭中的治疗效果明显，安全性高副作用低，对于缓解临床症状改善患者心功能都有显著的功效，它的出现有望成为临床上优质的抗心力衰竭药物，未来在市场上巨大的经济和药用价值，值得进一步研究。
参考文献
[1] 李筱璇, 欧会清, 徐燕娜,等. 左西孟旦和米力农治疗难治性心力衰竭的疗效比较及对血清NT-proBNP、ET-1水平的影响[J]. 现代生物医学进展, 2018(3).
[2] 吴雅芳,吴荣,郭拥军.左西孟旦静脉负荷与非负荷给药治疗难治性心力衰竭的临床观
察[J].药学实践杂志,2014,2(4):297-299.
[3] 陈元椿. 左西孟旦、米力农对AHF患者的疗效及对血清NT-proBNP、NE和ET-1水平的影响分析[J]. 心血管康复医学杂志, 2018(3).
[4] 张文佳, 沃金善. 左西孟旦与米力农治疗老年难治性心力衰竭临床疗效比较[J]. 临床合理用药杂志, 2018(13).
[5] 保中伟，王为群，姜燕.左西孟旦与米力农治疗难治性心力衰竭的临床疗效比较[M].中国循证心血管医学杂志,2017(9).
6 作者简介
1.张瑾，在职研究生，主要从事心力衰竭的药物研究；
2.通信作者：赵玲，主任医师，硕士生导师，主要从事心脏起搏及电生理的介入治疗；E-mail：zhaoling580@126.com；
论文作者:张瑾，赵玲
论文发表刊物:《中国医学人文》2019年第02期
论文发表时间:2019/4/18
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