关键字：药物；胆囊结石；防治；进展
[中图分类号]R93 [文献标识码]A [文章编号]1439-3768-（2019）-6-ZYM
胆囊结石已经成为了临床肝胆系统常见疾病之一，全球发病率都很高，国外对胆囊结石发病率有很多研究，发病率普遍在15%左右[1]。国内流行病学调查显示胆囊结石各地发病率有所不同[2][3]，发病率在6~11%，多数患者都需要实施治疗。目前胆囊结石的治疗方法已经有很多，但是外科仍然是主要方式，这与胆囊结石药物防治难度大有关。近些年，不断涌现出胆囊结石药物防治方法，下面对药物防治研究进行综述。
1胆囊结石概述
胆囊结石是一种沉积在胆囊内的结晶，是消化系统常见病和多发病，主要临床症状表现为肿胀、呕吐、腹泻、放射性疼痛、右上腹压痛等，症状明显，严重时将会引起胆管炎、胆绞痛等，疼痛难忍，危险性很大。世界范围内胆囊结石发病率在10~15%，并且发病率有逐渐上升趋势，国内胆囊结石发病率略低，整体发病率在7.8%。当前对胆囊结石的研究已经非常深入，目前胆囊结石发病有三类，分别是胆固醇结石、胆色素结石和混合结石，多数是胆固醇结石，混合结石发比率较低。
国内外对胆囊结石的研究有很多，各种防治措施中，除了一些对症治疗方法之外，各种防治药物研究中多根据发病机制来进行研究。胆囊结石的研究机制基本形成了三个共识。第一个是胆汁中胆固醇过饱和，这是胆囊结石发病的基础条件和必要条件。第二个观点是胆汁促/ 抗成核因子平衡的破坏，进而形成胆固醇单水结晶，第三个观点是胆囊动力功能的障。胆固醇是一种不溶性的物质，从肝脏内运输到胆囊，然后进过胆总管进入到肠内，经过循环进入到肝脏。在胆囊中胆固醇可以给胆汁酸和磷脂溶解，磷脂分泌受到MDR3调节，胆汁酸分泌受到BSEP调节，在物理化学作用下，胆固醇存在可溶性胶束，正常情况下处于稳定状态。代谢紊乱后，胆固醇过饱和，胆汁加速成核结晶不够稳定。肠道动力减弱更加加剧了转运胆汁酸的时间，胆固醇一直不北荣街，逐渐堆积结晶，形成胆结石。
除了以上三个经典发病机制之外，最近几年出现了新的认识。大量研究发现胆囊结石患者表现出遗传特性，一些特定家族中胆囊结石发病率极高，在双胞胎胆囊结石发病患者中，遗传因素占到了25%。上海地区的调查中发现，存在胆囊结石的家属胆囊结石患病率达到了54.3%，远远高于普通人群。在国外研究方面，也有学者测定了基因变化，发现胆囊结石的出现于部分基因表达多态性有关。目前发现的基因突变类型主要集中在载脂蛋白E、胆固醇7a-羟化酶、ApoB，关系最为密切的是胆固醇转运蛋白基因。
2胆囊结石防治研究
胆囊结石治疗中，一般认为无症状的结石不应采取外科治疗，而是采取观察方法，同时配合药物防治方法，所采用的药物治疗方法中，溶石是最常见的方法。
2.1溶石治疗
溶石治疗研究时间很早，最早是利用混合胆汁酸口服方法来治疗胆囊结石，在随后的时间中不断有学者尝试采用药物来治疗胆囊结石。目前胆囊结石采用的溶石药物主要是熊去氧胆酸和鹅去氧胆酸两类，这两种药物均能够达到降低胆固醇分泌的效果，促使胆固醇分析不断分解，进而促进胆石体积缩小，这两种药物疗效较为明确，很多学者的研究成果证实了这一点。熊去氧胆酸应用时间较早，在应用中主要机制在于改善肝酶水平，主要作用分析是亲水二羟胆汁酸，替代疏水性胆汁酸外，熊去胆磺酸可以通过激活表皮生长因子受体与丝裂原激活蛋白激酶来介导肝细胞生存信号的转导，也能够能调节线粒体膜转运电位与活化氧自由基的产生，抑制去氧胆酸介导的凋亡。
期刊文章分类查询,尽在期刊图书馆正常生理情况下胆汁酸中熊去胆磺酸占据3%，随着药物剂量的增加而增加，剂量为22〜25mg/kg时达到顶峰。
2.2依泽替米贝
目前对胆囊结石发病机制研究有很多，病因尚且不明确，但是在实验研究中，通过建立动物模型，发现胆结石的发生与胆固醇的吸收效率有关。国外研究也发现胆囊结石患者小肠中存在胆固醇转移蛋白NPC1L1出现明显异常情况，并且指出胆囊结石患者的这种变化与遗传变异有关，NPC1L1蛋白表达变异是引起胆囊结石的危险因素之一，除了会引起胆囊结石之外，可能还会导致其他肝胆疾病。
根据胆囊结石的发病机理研究，很多学者从NPC1L1蛋白角度来研究治疗药物，认为通过改变胆固醇小肠吸收能够起到一定的治疗效果。依泽替米贝是最近出现的新型选择性胆固醇吸收抑制剂，能够与小肠刷状缘膜小囊泡上膜蛋白结合，抑制小肠对胆固醇的吸收，达到降低血清和肝脏胆固醇含量的目的。与胆酸鳌合剂不同，这种药物不会影响小肠对不影响胆固醇醋、牛黄胆酸、三酞甘油和脂溶性维生素的吸收。依泽替米贝药物被人体吸收后，通过肝脏与葡萄糖醛酸结合，进入到肝肠循环，能够特异定位小肠粘膜细胞。NPC1L1抑制剂目前研究相对成熟的药物主要是依泽替米贝，国内对其研究并不是很多，只有刘益民、金上博等人在治疗胆囊结石中采用了这种药物进行治疗，认为依泽替米贝具有缓解炎症的作用，达到减少结石体积、结石数量的效果。
2.3他汀类药物
在肝胆疾病、代谢类疾病的治疗中，他汀类药物是一个研究热点，有不少学者在研究中，希望将当前成熟的他汀类药物应用于肝胆疾病的治疗中。这种药物作用机理在于减少单只胆固醇的分泌，提高高密度脂蛋白含量，同时能够降低甘油三酯效果，理论上能够预防胆结石的出现。他汀类药物在应用中，（1）他汀抑制 HMG⁃CoA 和胆固醇的生物合成；（2）减少细胞内胆固醇水平；（3）从内质网中激活蛋白酶和固醇调节元件结合蛋白；（4）固醇调节元件结合蛋白转位到细胞核中上调了 LDL 受体基因；（5）增强了 LDL 受体的表达；（6）在循环中增加了载脂蛋白 E 和 B 的转移；（7）减少了肝脏中脂蛋白的合成和分泌。他汀类药物同时也对残余微粒进行清除和合成，如极低密度脂蛋白和中等密度脂蛋白。
2.4脂感应核受体的激动剂和拮抗剂
最近几年出现的新型药物中，多结合胆囊结石发病危险因素来进行防治工作，质感硬核受体是最近研究热点之一。核受体是配体激活的转录因子，参与到了多种细胞活动，在消化系统中，能够参与到维持只是平衡中。其中起到主要作用的是肝X受体和法尼酯衍生物 X 受体，这两个受体主要作用在于向肝细胞表面转移三磷酸腺苷。已有研究显示，配体激活转录因子核受体广泛参与到组织细胞活动相关基因组协调、激活相关过程；其中脂感应核受体在人体内主要可维持脂质体内平衡，尤以FXR和LXR作用最为关键；细胞具有自动维持平衡的作用，胆固醇含量过高情况下，将会合成氧固醇，结合后，将会引起LXR受体激活，进而降低胆固醇含量，因此很多学者希望从LXR拮抗剂角度来研究防治药物。
3结论
目前胆囊结石治疗仍然以手术治疗为主，溶石治疗是保守治疗方法，但是始终存在高复发率的特点，随着药物研究不断深入，最近几年开始出现各种新型药物。从熊去氧胆酸药物出现后，一直没有出现其他更加高效的药物。在药物作用位点研究方面，多从胆固醇稳态进行研究，这可能是药物治疗未来靶点。
【参考文献】
[1]Eslick G D. Epidemiology and Pathogenesis of Gallstones[J]. 2018, 3( 3):53-66.
[2]吴浩, 彭宝岗. 波密县藏族农牧民胆囊结石的流行病学调查[J]. 疾病监测与控制, 2017, 11(4):272-274.
论文作者:李芯仪
论文发表刊物:《药物与人》2019年6月下
论文发表时间:2019/9/28
标签：胆固醇论文; 药物论文; 胆囊结石论文; 受体论文; 胆汁论文; 发病率论文; 胆酸论文; 《药物与人》2019年6月下论文;