郑绍宽[1]2001年在《分子间多量子相干横向驰豫时间和自扩散系数的研究》文中认为分子间多量子相干(intermolecular Multiple Quantum Coherence,iMQC)是近年来核磁共振(Nuclear Magnetic Resonance,NMR)领域的研究热点之一，其在磁共振成像(Magnetic Resonance lmaging,MRI)领域具有诱人的应用前景，它能够获得常规MRI所不能获得的有用信息，在成像的对比度机理方面也不同于常规的MRI。在磁共振成像中，作为成像对象的参数不仅可以是质子的密度，还可以是纵向弛豫时间T_1，横向弛豫时间T_2以及分子的自扩散系数D_T，因此，系统地研究NMR中的这些参数(T_1，T_2，D_T)在iMQC条件下的特性，对于研究iMQC在MRI中的应用具有重要的意义。 本论文的工作是研究在高极化核自旋体系条件下，iMQC横向弛豫时间和自扩散系数的特性，同时还研究了提高谱图信噪比的方法。研究内容和结果摘要如下： 1．iMQC横向弛豫时间和自扩散系数的测量 我们以Warren等提出的iMQC量子力学密度矩阵理论为基础，结合叶朝辉等提出的用一维谱直接测量分子内多量子相干(intramolecular MQC)横向弛豫时间T_(2,n)的原理，并考虑在高极化核自旋体系条件下，辐射阻尼效应、静磁场不均匀效应及偶极相关长度变化等因素的影响，设计了可同时测量单组份单峰样品n阶LMQC横向弛豫时间T_(2,n)和自扩散系数D_n的脉冲序列。实验证明，利用该脉冲序列测量的单量子相干横向弛豫时间T_(2,1)与利用CPMG脉冲序列测量的横向弛豫时间T_2基本一致。接着我们利用该脉冲序列测量单组份单峰高极化核自旋体系样品各阶iMQC横向弛豫时间T(2,n)和自扩散系数D_n，得到n(n≥1)阶iMQC横向弛豫时间T(2,n)和自扩散系数D_n分别具有如下关系：T(2,n)～T(2,1)/n和D_n～nD_T，这里T(2,1)和D_T分别为该峰的单量子相干横向弛豫时间和自扩散系数。这些结论与常规的MQC横向弛豫时间和自扩散系数的规律明显不同，这说明iMQC横向弛豫时间和自扩散系数具有特异性，可作为新的MRI的对比度机理。 2．高极化核自旋体系条件下准确测量横向弛豫时间和自扩散系数的实验参数优化和实验数据处理。 分析了影响 eQC Tin（或 D。）测量的各种因素，并提出了准确测量 TZ。和 Dn的实验 参数优化和实验数据处理方法。为了减少检测期残留的辐射阻尼效应对拟合结果的影响，我们 采取添零技术，以降低拟合值的离散性，减少系统误差；对于脉冲梯度场 G厂 G二 G。和 G。 的强度的选择，则视被测参数而定，其原则是应使被测参数所对应的效应在演化期。内引起的 信号衰减占信号总衰减的份额相对较多；对于脉冲梯度场G。和G。的强度的选择，原则上， 在保证充分实现多量子相干信号选择的条件下，只须在做数组实验时使G。的面积保持不变即 可；为了提高MOC信号的信噪比，对于不同的多量子相于阶数n，可对（卢）脉冲的翻转角卢 进行优化。 3．结合脉冲梯度场的选择激发技术及其在测量双组份样品MQC横向弛豫时间 中的应用 日．结合脉冲梯度场的选择性脉冲的相位特性 从转动矩阵理论与实验两方面研究了结合脉冲梯度场的选择性脉冲的相位特性，结果表 明，单梯度自旋回波（SPFGSE）和双梯度自旋回波（DPFGSE）对于对称和反对称的形状脉 冲，都能很好地克服其相位畸变；而DPFGSE对于非对称的形状脉冲也能克服其相位畸变； 双选择性单梯度自旋回波无法克服形状脉冲的相位畸变。 b．结合脉冲梯度场的选择激发技术在溶剂峰抑制中的应用 对结合脉冲梯度场的选择激发技术在溶剂峰抑制中的四种可行序列进行比较，理论与实验 结果表明，非对称的双梯度自旋回波在谱图的相位特性和溶剂峰抑制效果两方面均是最佳的方 案，并将其推广应用到溶剂峰抑制的 gCOSY实验中，获得较理想的溶剂峰抑制效果。 C．双组份样品零阶和负二阶cd Qc横向弛豫时间的测量 将选择激发技术与eQC横向弛豫时间测量技术结合起来，利用偶极退磁场理论和积算 符理论相结合的理论方法，推导了双组份样品分子间零阶和负二阶uQC横向弛豫时间的一 般表达式，并从实验上加以验证。理论与实验均表明：双组份样品零阶和负二阶MQC横向 ．．＿＿．＿．．、．＿．＿．＿，。，＿＿＿。＿＿＿，＿＿．＿lL、．＿、，11 11、＿＿ 弛豫时间与样品中各组份的单量子横向弛豫时间的关系为：r＝7。了二7一士＋士，这些 结果进一步丰富了MQC理论的内容。 h 4．CRAZED脉冲序列脉冲翻转角的优化 采用偶极退磁场理论和积算符理论相结合的理论方法，推导了不同相干阶数条件下CRAZED脉冲序列的相对信号强度与射频脉冲翻转角之间的一般表达式，据此给出不同相干阶数条件下，CRAZED脉冲序列脉冲翻转角的优化值，理论预测与实验结果完全吻合。
李华[2]2004年在《长春西汀透皮给药系统的设计与评价》文中研究指明本文以增加难溶性药物长春西汀的经皮渗透为主体思路，分别制备了压敏胶骨架型贴剂和微乳透皮给药系统，综合运用细胞生物学实验、物理促渗手段及乳猪体内药动学实验，对该药物经皮渗透的体内外动力学行为及经皮渗透机理进行了深入的研究。 在处方前研究中，测定了药物的溶解度、熔点及油水分配系数；根据药物在不同皮肤层／生理盐水中分配系数、经皮渗透系数及扩散系数等参数的测定结果，初步认为VIN主要的经皮渗透途径为细胞间的类脂通道，主要的渗透屏障为角质层；选择30％的乙醇-水作为接收介质；考察了不同促渗剂的促渗作用，通过对分配系数、渗透系数及类脂液晶模型的研究，确定促渗机理可能是类脂分子碳氢链形成的双分子层疏水区中的基团与促渗剂发生相互作用，从而增加药物的经皮渗透。 在处方前研究的基础上，选择国产丙烯酸树脂Ⅳ号、Eudragit E100、Gelva 737、BIO—PSA4201为压敏胶，考察了不同类型压敏胶对贴剂粘性、药物体外经皮渗透性的影响；以DSC法测定了Gelva 737、E100、国产丙烯酸树脂Ⅳ号等压敏胶的溶解度指数，分别建立了溶解度指数与12h、24h药物经皮累积渗透量之间的相关性(r＞0.9)，并用此参数预测药物在压敏胶中的热力学活性及经皮渗透行为，最后选择Eudragit E100作为VIN透皮贴剂的压敏胶；考察了E100压敏胶中增塑剂和交联剂对贴剂快粘力和内聚力的相互影响，利用等高线图的交集确定了增塑剂和交联剂的用量；对于贴剂其它组成，分别进行单因素考察，研究了26种促渗剂对贴剂中药物经皮渗透的影响，并研究了促渗剂结构与促渗能力之间的关系，最终选择亚油酸为VIN贴剂的促渗剂，并选择丙二醇与其联合应用；为了避免药物析晶，选择PVP为添加剂，考察了PVP对贴剂物理性状及药物经皮渗透的影响，确定贴剂中PVP的含量为5％。 运用球面对称设计法，以增塑剂的用量、促渗剂的用量及丙二醇的用量为叁因素，进行处方优化，采用Bootstrapt标准误差自助评估法及Sequential quadratic programming模型，利用最速下降法得到优化迭代结果、各统计量的回归方程以及各统计参数，残差结果与矩阵散点图表明：二项式拟合方程可以较好地预测各因变量，结合SOLVER工具求解了在既定范围内的函数极大值及指定值对应的自变量取值，得到VIN透皮贴剂的优化处方。在优化的单层贴剂基础上，根据药物经皮渗透的理论模型，制备了双层复合贴剂，以解决单层贴剂后期释药不足的问题，并对其进行了质量考察。 为了进一步增加透皮制剂中药物的渗透性，本文选择新型给药系统——微乳作为透皮给药制剂的载体，分别以油酸作为油相，Cremophor EL~(?)与Labrasol~(?)作为表面活性沈阳药科大学博士学位论丈中丈摘要剂，肠即scuto1P⑧作为助表面活性剂，重蒸水作为水相，绘制伪叁元相图，得到微乳各种组成的浓度范围，并考察了不同油相、不同表面活性剂、助表面活性剂的组成变化对药物溶解度及经皮渗透速率的影响，以及不同添加剂对微乳相转化温度(PIT)的影响。 利用脉冲梯度自旋回波序列核磁共振口FG.NMR)技术表征了微乳的结构特征，测定了微乳中各种组成的自扩散系数，考察了具有相同载药量的不同微乳的体外经皮渗透速率与自扩散系数的关系，分别建立了VIN体外经皮渗透速率与药物、表面活性剂及助表面活性剂、蒸馏水的自扩散系数及微乳粘度之间的线性关系，相关性均良好。在此基础上，测定了以Labrasof为表面活性剂的微乳的各项物理化学性质，包括粘度、粒径分布、电导率及折光率等，考察了组分浓度不同时微乳体系理化性质的变化趋势，并利用电导法预测了微乳体系的双连续相组成，即渗滤闽值。 为了得到微乳透皮给药系统的优化处方，选择单纯形网格法分别对以c~pho产和Labrasul⑧为表面活性剂的微乳进行了处方优化，预测了各相比例与渗透速率之间的响应曲面，求得相应方程，并对不同微乳的透皮速率进行预测，结果实验值与预测值十分接近，利用SOLVER工具求解了在既定范围内的函数极大值及其对应的各微乳成分的组成。在优化微乳的基础上，考察了不同种类不同浓度的促渗剂，从中选择了最优促渗剂NMP，确定了其使用浓度为5%。最后通过考察优化微乳的含量、粘度、电导率及折光率等理化性质，测定了其粒径分布与显微形态，表明所制备的微乳体系稳定性良好。 由于微乳含有大量的表面活性剂和助表面活性剂，其皮肤毒理学研究一直是关注的焦点，因此，结合细胞生物学理论，选择HaCaT细胞为研究模型，选择细胞毒性的叁个体外指标:细胞的存活率、细胞膜的通透性及炎症因子的释放，进行了MTT、LDH及IL一1a释放实验。MTT实验结果表明，微乳给药组与阳性组相比，平均刺激指数均远小于0.8，具有良好的细胞相容性:由LDH法的研究结果表明经微乳处理后，正常细胞的数量、坏死细胞的份数及凋亡细胞的份数均与阴性对照组无显着性差异(P>0.1)，表明ME作用细胞后，未造成其细胞膜通透性发生改变;由IL一la释放实验可知，表面活性剂与助表面活性剂的量在46%以下时，实验微乳与阴性组无显着性差异，未引起皮肤的炎
参考文献：
[1]. 分子间多量子相干横向驰豫时间和自扩散系数的研究[D]. 郑绍宽. 厦门大学. 2001
[2]. 长春西汀透皮给药系统的设计与评价[D]. 李华. 沈阳药科大学. 2004