广西柳州市工人医院即广西以科学第四附属医院特需病区 545005
摘要：糖尿病是一种以高血糖为特征的代谢性疾病，由胰岛素分泌缺陷或其他生物作用受损引起。糖尿病会造成患者长期的高血糖，造成肾、心脏、血管、神经等各种组织的损伤及功能性障碍。同时糖尿病与多种慢性疾病的发展关系密切，如肥胖、非酒精性脂肪肝、高血脂症、骨质疏松、动脉粥样硬化等。在生活水平、经济条件等深刻变革下，糖尿病的发病人群越来越低龄化，逐渐成为一种世界性的疾病。同时在糖尿病的治疗方面，一些现有降糖药物副作用强，同时治疗效果下降，给广大患者的用药安全及有效性造成困扰。这一问题促使研发新型安全有效的抗糖尿病药物成为药物研究的重点。本文针对这一情况，基于新靶点对当前糖尿病药物的研究加以概括整理。
关键词：新靶点；糖尿病；药物研究
糖尿病作为一种慢性疾病，在当前医学水平下，尚无一种根治的方法，患者需要终身治疗。根据WHO的数据，每年有1.7亿新增糖尿病患者，有110万以上的人因糖尿病而死。预计在2025年，糖尿病患者人数将会超过3亿。当前主要的抗糖尿病药物有胰岛素、格列奈类、糖苷酶抑制剂、噻唑烷二酮类、磺脲类、双胍类等药物，根据其作用不同，可以把这些药物分为四大类：一促进胰岛素合成分泌：磺脲类药物、胰高血糖素样肽-1受体激动剂、二肽基肽酶-4抑制剂以及胰高血糖素样肽-1受体激动素受体激动素与DPP抑制剂，二蛋白偶联受体119激动剂，三葡萄糖激酶激动剂，四2型钠葡萄糖转运子抑制剂等。但治疗效果均具有局限性，同时用药不良反应明显。如胰岛素会造成体重增加，低血糖等，双胍类会造成患者消化道不良，并引起肾功能不全的患者乳酸中毒等。在当前医学水平发展下，对糖尿病的生理机制研究也不断深入，基于不同靶点的药物也正在不断的研发，为糖尿病的治疗提供了心的方向。
1促进胰岛素合成分泌
1.1磺脲类药物
磺脲类药物研制和应用时间都很长，这类药物的主要药理作用为阻断三磷酸腺苷（Adenosine triphospha te，ATP）通道，造成细胞膜去极化，加强细胞内游离钙浓度，促进人体自身的β细胞释放胰岛素。当前市场上这类药物的主要代表为格列美脲。但长期服用此类药物会造成低血糖，肥胖等副作用。
1.2胰高血糖素样肽-1受体激动剂
胰高血糖素样肽-1受体激动剂是近来研制的新型药物，主要由高血糖素源基因转录、翻译、加工制成，通常位于回肠、空肠、盲肠的L细胞分泌。胰高血糖素样肽-1受体激动剂由30～31个氨基酸残基构成，分为胰高血糖素样肽-1受体激动剂（7-37）和胰高血糖素样肽-1受体激动剂（7-36）两种亚型，其中胰高血糖素样肽-1受体激动剂（7-36）的体内稳定性较好，促胰岛素分泌作用强。胰高血糖素样肽-1受体是一种G蛋白偶联受体，在与内源性激动剂胰高血糖素样肽-1受体激动剂特异性结合后，会经环磷酸腺苷（Cyclic Adenosine monophosphate，cAMP）介导的信号通路产生调节血糖的作用。这一药物的主要优势是具有血糖依赖性肠促胰岛素分泌作用，不会引起传统治疗药物对患者造成的低血糖症。并且，这一药物能搞保护胰岛素β细胞，促进其增殖和分化，对糖尿病起到根本性的治疗作用。但此类药物在应用过程中容易被人体二肽基肽酶所降解，丧失生物活性，所以在应用过程中通常会对天然的进行结构的改进，促使其长效化[1]。
当前市面上流通的此类药物多为Amylin公司和EliLIlly公司共同研发的Exenatide，主要应用于对口服磺酰脲类及双胍类不敏感的2型糖尿病。Exenatide的主要成分为从大毒蜥唾液中分离的含有39个氨基酸残基的多肽exendin-4人工合成品。此药不容易被二肽基肽酶-4受体所降解，与哺乳动物胰高血糖素样肽-1受体激动剂具有53%的同源性，经皮下注射2h后达到血药峰度值，主要经肾脏代谢，半衰期长达2.4h[2]
本药主要对患者的糖化血红蛋白、空腹及餐后血糖水平、脂代谢起到改善作用，同时可增加外围组织胰岛素的敏感性，促进β细胞增殖，维护胰岛素的正常功能，并降低患者肝脏转氨酶水平和心血管疾病发生的概率。在降低糖化血红蛋白的功能上，本药与胰岛素的效果近似，但在控制餐后血糖方面更具优势，也不会造成低血糖症[3]。
由于此类药物在人体内代谢速度较慢，限制了药物疗效在人体的发挥，所以当前对于此类药物的研究主要在与对胰高血糖素样肽-4受体激动剂进行结构上的修饰，合成高效、具有高度抗胰高血糖素样肽-4受体酶的类似物。目前在市场上Novo Nordisk公司开发的Liraglutide克服了该类药物在体内代谢缓慢的弊端，在美国被广泛应用于2型糖尿病的治疗。Liraglutide较天然胰高血糖素样肽-1受体激动剂在结构上的改变体现在，34位赖氨酸主要由精氨酸代替，同时在26位的赖氨酸上增加了一个16碳的侧链。可通过酰胺键与血浆白蛋白形成复合物，延缓肾脏的代谢清除作用，半衰期达到了10h。经研究，Liraglutide与磺酰脲类药物的联用是提高患者胰岛素分泌和改善患者血糖的有效手段。罗氏公司、GSK公司等类似物的研发也处于Ⅲ期临床阶段[4]。
除人体降解限制药效发挥外，因为本类药物多为多肽类药物，口服效果不理想，注射后在人体迅速降解，所以当前的主要研发方向为口服非多肽类胰高血糖素样肽-1受体激动剂。在2007年，Chen等人首次研发了具有2型糖尿病治疗效果的非多肽类胰高血糖素样肽-1受体激动剂，分别为S4P和Boe5。经药理研究，Boe5显现出剂量依赖性的降低血糖、控制体重、抑制进食等作用，在用药3～4w后能使糖耐量实验和糖化血红蛋白（HbAlc）正常化，并具有增加胰岛素敏感性和降血脂的作用。
1.3二肽基肽酶-4受体抑制剂
二肽基肽酶-4受体是一种以二聚体形式存在的高特异性丝氨基酸蛋白酶，能够对胰高血糖素样肽-4受体末端第2位丙氨基酸残基进行特异性识别，从此处切除二肽，造成胰高血糖素样肽-1受体激动剂失活，所以在研制长效胰高血糖素样肽-1受体激动剂类似物的过程中，科研人员对二肽基肽酶-4进行了酶小分子的重点研究。目前在市面上最具代表性的二肽基肽酶-4抑制剂是有Merck公司研发的Sitagliptin，用于2型糖尿病的治疗，可单用，也可与其他传统抗糖尿病药物联合使用。Sitagliptin的研发首先经过对原有化合物库的筛选，获得具有良好活性的先导物8[5]。在化合物8左侧以类肽结构β-氨基酰胺进行替代，生成化合物9。化合物9虽然具有较高的生物活性，但因哌嗪环容易代谢，造成口服生物利用度较低。为提高哌嗪环的生物稳定性，将哌嗪环骈如一个杂环，形成双环结构，哌嗪环转变为三氮唑并哌嗪环，同时以三氟甲基取代。通过对左侧苯环的修饰，发现2，4，5-三氟取代化合物7能有效提高安全性与生物活性。Sitagliptin口服生物利用度达到了87%，血浆半衰期在8～14h之间，具有较好的代谢稳定性。经研究，每日口服100mg的Sitagliptin，24h内二肽基肽酶-4受体抑制率超过80%。
另一种代表性药物是Norartis公司研发的Vildagliptin，其中含有氰基吡咯烷结构。在动物实验中，Vildagliptin具有皮肤坏死和肾损伤等副作用。此药的研发主要经先导物NVP-DPP728结构优化，其主要特点是具有氰基吡咯烷结构，可占据二肽基肽酶-4的SI口袋，并与Ser630产生共价作用，能对酶产生高抑制作用。但氰基吡咯烷本身具有不稳定性，会与碱性氨基分子合成无活性产物，造成NVP-DPP728血浆半衰期在40min左右，限制了药效的发挥和后续药物的研制。Vidlagliptin虽然对二肽基肽酶-4受体的抑制活性有所降低，但血浆半衰期延长至3h，口服生物利用率在85%左右。每天口服100mgVidlagliptin两次，可将二肽基肽酶-4受体抑制率提高到90%。此外，Bristol-Myers Squibb公司研发的Saxagliptin是一种在维格列定的基础上骈入氰基吡咯烷结构，改善了氰基吡咯烷的生物稳定性，口服生物利用度为75%，血浆半衰期在2h以上，每日仅需口服1次；我国自主研发的含氰基吡咯烷格瑞列汀正在进行Ⅰ期临床研究。
1.4 胰高血糖素样肽-1受体激动素与二肽基肽酶抑制剂比较研究
胰高血糖素样肽-1受体激动素与二肽基肽酶抑制剂具有相同的药理作用，都是通过促进葡萄糖依赖的胰岛素分泌降低血糖。
期刊文章分类查询,尽在期刊图书馆在最近进行的研究中探明胰高血糖素样肽-1受体激动素在改善HbALC、空腹血糖、降低体重方面明显优于DPP抑制剂。在餐后血糖数据方面，Arnolds等的研究以AUC BG0-6h作为主要结局指标，但数据变异较大，难以解释，未产生确定结果。胰高血糖素样肽-1受体激动素与二肽基肽酶抑制剂导致的低血糖反应率较低，同时症状轻微，可能与胰岛素分泌作用成葡萄糖依赖性有关。两类药物最常见的不良反应均为胃肠反映，在用药安全性方面，胰高血糖素样肽-1受体激动素不良反应率高于二肽基肽酶抑制剂，由此我们可以得出这样的结论：二肽基肽酶-4受体抑制剂的耐受性更好。何梅等人的临床研究证实了这一现象。二肽基肽酶-4受体抑制剂的年度费用在386～460英镑之间，而胰高血糖素样肽-1受体激动素的年度费用为830英镑，是二肽基肽酶-4受体抑制剂的两倍左右。我国由于定价的不同，胰高血糖素样肽-1受体激动素年度费用高出二肽基肽酶-4受体抑制剂5倍。
故此可总结出，胰高血糖素样肽-1受体激动素与二肽基肽酶-4受体抑制剂均有相应的优势，在降糖效果方面，胰高血糖素样肽-1受体激动素的效果更佳，但在耐受性与用药安全性方面，胰高血糖素样肽-1更具优势。
2 蛋白偶联受体119激动剂
蛋白偶联受体119是A型视紫红质鼓励G蛋白偶联受体，与人体其他视紫红质GPCR很少与序列同源性，腺苷和达木素受体是最近的同源染色体。蛋白偶联受体119的主要生物学调节功能为促进肠降血糖素胰高血糖素样肽-1受体激动素的释放和胰岛素分泌的调节。在蛋白偶联受体119被激活后，与偶联的G蛋白α亚基与β、亚基解离，介导胞内的不同信号通路。起到促进胰岛素分泌作用呈现明显的葡萄糖依赖性。在药物使用方面，蛋白偶联受体119能显著的促进胰高血糖素样肽-1受体激动素的释放，与二肽基肽酶-4受体联合使用能延长胰高血糖素样肽-1受体激动素的活性状态，有效调节血糖平衡，增加葡萄糖耐量[23]。
通过研究发现全反式维甲酸、N-油酰多巴胺、溶血卵磷脂等均为蛋白偶联受体119的内源性配体，也因为内源性配体的多样性，所以在药物研制的过程中以小分子蛋白偶联受体119激动剂为主。
Arena公司的AR-231453是第一种可以口服的蛋白偶联受体119小分子激动剂，这一药物的研发主要经环化酶为基础的嘧啶类化合物16作为蛋白偶联受体119反式激动剂，并以芳香醚类作为三氟甲基的替代物，得到化合物17与18。通过进一步的分析，在苯环4位上引入甲砜基团、五元杂环、磺酰胺等最具活性。根据相关研究，酯基是化合物17与18代谢不稳定的主要因素，可通过在噁二唑环上的烷基取代基由甲基到乙基体积增大时，提高25倍以上的激动活性，如在集团中存有α分枝其激动剂活性还会进一步提高。经过上述改进可得到化合物19，通过在芳香环上以不同卤素原子的替换最终获取化合物AR-231453。AR-231453是一种高选择性激动剂，不会与76种酶类产生任何交叉反应，具有到达血液峰值时间段、半衰期长、峰值高等优势。在药物作用方面，AR-231453能够激活蛋白偶联受体119，提高cAMP水平，诱导胰岛β瘤细胞葡萄糖依赖性分泌胰岛素，还可以刺激肠内分泌细胞株GLUTag分泌胰高血糖素样肽-1受体激动素，促进GIP的释放，起到控制饮食、调节血糖、改善葡萄糖耐受性等作用[24]。
Prosidion公司同样通过两筛选发现了小分子激动剂PSN-375963，在经过修饰后得到PNS-632408通过对PSN-632408的一系列改进，如以烷氧基长链取代噁二唑基团，3-氟-4-甲砜本基取代4-吡啶基等，制成更为有效的蛋白偶联受体119激动剂。根据大鼠实验，蛋白偶联受体119激动剂能有效增加葡萄糖耐受性，同时避免低血糖症。此后Arena公司将PSN-蛋白偶联受体119中不稳定的N-Boc基团以其他氨基甲酸脂类及排体噁二唑所取代，制成与AR-231453相类似的化合物（24～27）。经Prosidion公司研究，上述化合物均含有胰高血糖素样肽蛋白偶联受体119激动剂和二肽基肽酶-4受体抑制剂的双重活性。Merck、Metabolex、Astellas等作家公司也开发了多种小分子蛋白偶联受体119激动剂，部分已进入临床试验阶段。
3．葡萄糖激酶激动剂
葡萄糖激酶激动剂是糖酵解过程中的第一个关键酶，可将葡萄糖磷酸化成6磷酸葡萄糖。葡萄糖激酶激动剂主要存在于干细胞和胰岛细胞中，在糖代谢的各种途径均有所参与。现已探明，糖尿病患者普遍存在体内葡萄糖激酶激动剂活性偏低的情况，造成肝糖代谢和和胰岛素分泌调节失衡，这主要是因为葡萄糖激酶激动剂可改善胰岛细胞分泌胰岛素的功能，同时促进肝糖合成，在双重作用下降低血糖，而葡萄糖激酶激动剂活性降低致使调节作用受限。当前罗氏公司的RO438962和RO281675是研究的重点。
在一项双盲、随机、3阶段、交叉研究中，RO438962可有效降低空腹血糖和糖负荷后血糖，对内源性葡萄糖输出、葡萄糖利用率、胰岛B细胞功能具有巨大的促进作用。在一项多中心的研究中还发现RO438962具有剂量依赖性，大剂量100mg可有效降低空腹血糖及HbAlc。用药主要不良反应有轻度的低血糖、头痛等，少部分患者出现肝功能异常，但在用药2～4w内均恢复正常。在另一项研究之用，RO281657显现出了与RO438962相同的特性。
4．2型钠葡萄糖转运体抑制剂
2型钠葡萄糖转运体对于人体血糖稳定具有重要作用，是一种只在肾小管和肠道基底外模表达的膜蛋白，进行着能量消耗与逆浓度梯度转运葡萄糖的活动。起主要活动过程为小管液中葡萄糖进入细胞，上皮细胞基底的葡萄糖转运蛋白再将葡萄糖运送至周围毛细血管网中，实现肾小管对葡萄糖的重吸收。在此过程中2型钠葡萄糖转运体主要负责运转葡萄糖，在葡萄糖的重吸收中具有重要的作用，可通过抑制2型钠葡萄糖转运体的活性特异性来限制肾脏对葡萄糖的重吸收[6]。
2型钠葡萄糖转运体最早发现于苹果树的树皮中，后经研究人员改造发现了根皮苷衍生物T-1095可被人体口服。但是相较于根皮苷，T-1095可同时抑制1型钠葡萄糖转运体和2型钠葡萄糖转运体，不具选择性。GlaxoSmithKline公司以根皮苷和T-1095位先导物，首先对苷元部分进行了修饰，生成了化合物Sergliflozin和Remogliflozin。虽然在双盲试验中两种化合物均呈现剂量依赖性尿糖，葡萄糖的重吸收也受到抑制，但因一些副作用明显导致研究进展缓慢。当前比较成熟的药物是由Bristol-MyersSquibb公司与AstraZeneca公司联合开发的Dapagliflozin。Dapagliflozin持续尿糖呈剂量依赖性，在给药剂量为20～50mg时达到2型钠葡萄糖转运体抑制最大效能，同时不会造成患者低血糖。2型钠葡萄糖转运体抑制剂是一种基于新靶点的抗糖尿病药物，当前在治疗及预防2型糖尿病方面的潜力受到了广泛关注，各大公司加大了对于此类药物的研究力度，但是否存在低血糖风险、是否会导致尿路感染等仍需进一步研究。
5 小结：
在糖尿病病理机制研究进展迅速、制药技术发展等方面影响下，一些具有降血糖作用的新靶点不断被人发现，这为糖尿病药物的研究指明了方向，同时随着分子技术的不断发展和完善，一些药物自身固有的弊端，可以在分子水平通过改善药物的氨基酸结构或对分子进行重组等方式得以解决。本文列举的药物有的已经上市，但是有些还在研制过程中，尽管如此，但是我们有理由相信科学技术的发展和进步为我们展现了抗糖尿病药物的巨大发展前景和潜力，相信在科研工作者的努力下，糖尿病不会再成为困扰人类健康的难题。
参考文献：
[1]王薪宁，徐斌，周金培，张惠斌.基于新靶点的抗糖尿病药物研究进展[J].中国药科大学学报，2015，02（32）：141-152.
[2]杜海洲.国际抗糖尿病药物研发新进展[J].药学进展，2014，03（2）：185-195.
[3]AghaZeeshanMirza，M.SaeedArayne，NajmaSultana，FaizaQureshi.Spectroscopicstudytocharacterizeinvitrointeractionoflosartanwithgliquidoneandpioglitazone[J].MedicinalChemistryResearch，2013，05（2）：371-374
[4]程艳华，周金培，张惠斌.转录激活因子6：潜在的抗2型糖尿病药物新靶点[J].药学进展，2014，05（32）：349-354.
[5]孟艳秋，刘文虎，刘凤鑫，张宇，薛菁.抗2型糖尿病药物研究进展[J].现代药物与临床，2013，03（26）：461-464.
[6]侯静萍.古今中医治疗糖尿病用药异同探析[J].医药前沿，2015，（23）：308-309.
论文作者:熊红霞,陈维芊,陈文震
论文发表刊物:《健康世界》2016年第9期
论文发表时间:2016/7/22
标签：受体论文; 激动剂论文; 葡萄糖论文; 肽酶论文; 胰岛素论文; 高血糖论文; 药物论文; 《健康世界》2016年第9期论文;