戴金霞
（扬子江药业集团有限公司 江苏 泰州 225321）
【摘要】 奥沙利铂临床主要用于辅助治疗原发性肿瘤，为我公司抗注射剂车间主打产品。2015年我公司出现了一起注射用奥沙利铂整批产品报废事件，给公司带来了巨大的经济损失，而导致该重大生产偏差的主要原因是奥沙利铂杂质I含量达到了质量标准检测范围上限，因此，为了向肿瘤患者提供质量可靠的产品，保障人民生命财产安全，我公司抗肿瘤注射剂车间成立了技术攻关小组，以期降低注射用奥沙利铂杂质I含量、提高产品稳定性。
【关键词】奥沙利铂；杂质；抗肿瘤
【中图分类号】R95 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2016）14-0394-02
1.研究目标
本次研究目标为将注射用奥沙利铂成品中杂质I含量控制在0.12%以下。
2.影响因素研究
查阅注射用奥沙利铂相关文献结合生产经验，发现注射用奥沙利铂配制液的稳定性差，在水溶液中会水解产生杂质I[1]；小组成员分别从人员、设备、物料、工艺、环境、检测六个方面对注射用奥沙利铂在生产过程中杂质I含量产生的影响因素进行排查，并对可能原因逐一进行确认。针对：员工培训不到位和定量瓶公称体积校验有误差，经确认：车间员工和化验室人员均实行持证上岗制度，并且定期再培训。同时生产过程和检验过程均有双人复核。确认此两条非主要原因。第三：设备、工器具的清洗时间短，经确认设备、工器具需进行清洁验证，验证过程中对清洗水的pH值和清洁残留进行检测，检测结果符合标准要求。确认非主要原因。第四：冻干机内硅油的导热性能差，经确认冻干机板层硅油的进出口设有温度探头，员工对生产过程中硅油温度进行监及记录，结果无异常，故此条为非主要原因。第五：原料药中杂质I含量较高，统计注射用奥沙利铂所用原料药中杂质I含量历史数据，发现平均值仅为0.02%，且批次间波动幅度小，故判定为非主要原因。第六：辅料中有关物质的含量较高，注射用奥沙利铂只使用一种辅料，统计分析辅料历史检测数据，发现平均值仅为0.06%（标准范围0.5%），确认非主要原因。
期刊文章分类查询,尽在期刊图书馆第七：注射用水的pH值较高；车间注射用水系统采用在线监测，随时自动检测注射用水的各项指标，如有异常将起动报警措施。另质管部QC和车间操作人员每周及生产前会对注射用水进行取样检测，检测结果都符合标准。此条非主要原因。第八：配制液pH值较高；查阅相关文献结合实际生产经验，发现注射用奥沙利铂溶液的pH值对溶液的稳定性影响较大[2]，因注射用奥沙利铂原料药在溶液中会缓慢水解成草酸和杂质I，在不同pH条件下，原料药水解的程度不同，杂质I含量也会有较大的差别。确定此条是主要原因。第九：配制开始到灌装结束时间长；查阅相关文献结合实际生产经验，发现注射用奥沙利铂的配制液不稳定，奥沙利铂在溶液中缓慢水解成草酸和杂质I，因此配制液放置的时间越长，对产品质量的影响越大[3]。通过查阅批生产记录，统计配制开始到灌装结束所用时间和杂质I含量的数据发现配制开始到灌装结束所用时间越长，成品中杂质I含量相对越高，此条是主要原因。第十：配制到灌装过程中配制液的温度较高；查阅文献我们发现，原料药会在溶液中缓慢水解成草酸和杂质I，溶液温度是影响水解的一个重要因素，温度越高，水解程度越大，因此杂质I含量会相对较高[4]。为了确定影响程度，车间开展了同一批次配制液在不同温度条件下放置相同时间后检测杂质I两组小试，实验结果显示配制液的温度越高，成品中杂质I含量越高，此条是主要原因。第十一：产品在解析干燥阶段保温时间较短；查阅相关文献结合生产经验得知，产品压力回升值越高，冻干半成品中水分的含量越高，产品压力回升值越低，冻干半成品中水分的含量越少；另外产品水分与产品在解析干燥阶段保温的时间两者之间成反比[5]，对此车间开展了一次小试，在规定温度和真空度下，调整产品解析干燥阶段的保温时间，出箱后检测水分和杂质I含量，发现当延长解析干燥的保温时间后，产品的水分和含量会降低，同时杂质I含量呈下降趋势，因此此条是主要因素。根据以上确认我们得到四条主要原因：1、配制液pH值较高；2、配制开始到灌装结束时间较长；3、配制到灌装过程中配制液的温度较高；4、产品在解析干燥阶段保温时间较短。
3.解决措施
对策一：我们针对注射用奥沙利铂配制液pH值较高、配制开始到灌装结束所用时间较长设定小试方案，按规定配制后，将配制液pH值调节出4.4、4.8、5.2、5.6、6.0、6.4六组样品，每组样品分别放置0h、1h、2h、4h、8h取样检测杂质I含量，实验数据显示在0h时调节几个pH点杂质I含量都相对较低，随着时间的延长，每组样品中杂质I含量均快速增长；但当pH值为4.8和5.2时杂质I含量增长幅度较慢；通过以上分析，缩小pH值调节点的间隔，选取pH值为4.6、4.8、5.0、5.2、5.4五个点进行实验，实验步骤和条件不变，放置时间按0h、1h、2h、4h、6h、8h六个时间点取样检测杂质I含量，检测数据显示pH为4.6、4.8、5.0时杂质I含量随放置时间增长幅度较慢，放置4h时，检测结果得出当配制液pH值为4.8时，杂质I含量随配制液放置时间的延长增长的幅度较小；当配制液的pH值低于或高于4.8时，杂质I含量随配制液放置时间的延长增长的幅度较大，同时当配制液的pH值在4.8，放置4h时，杂质I含量在可以接受范围之内。我们得到了注射用奥沙利铂配制液的最优pH值为4.8，同时缩短配制开始到灌装结束时间，可有效降低杂质I含量。
对策二：通过前面小试，我们在配制液最优pH值，温度设为5℃、10℃、15℃、20℃、25℃放置相同时段后检测杂质I含量，数据显示配制液在不同的温度条件下，杂质I含量随放置时间的延长增长的幅度也不同，当配制液温度越低时，杂质I含量相对增长的幅度较慢。但是配制液温度在5℃、10℃、15℃时，杂质I含量已经比较接近，无明显变化，同时配制液温度越低一方面会增加生产成本，另一方面也会给人员的操作带来影响，因此小组将配制液温度定为15℃，其他条件不变开展了3批次的效果检查，检测数据显示杂质I含量的平均值只有0.12%左右，达到了我们的预期值＜0.14%，此方法可行。
对策三：根据上述研究成果，我们在其他条件不变的前提下，调节保温时间2.0h、3.0h、4.0h、5.0h、6.0h下进行试验，实验结果显示当保温时间较短时，产品中水分的含量较高，同时杂质I含量也相对较高，当保温5h之后，产品中水分、含量和杂质I含量变化不再明显，但冻干产品在高温下保温时间越长对产品的稳定性也会产生一定的影响，因此我们得到了产品在解析干燥时最佳的保温时间为5h，在该条件下，产品中的水分含量和杂质I含量相对较低。通过汇总分析数据，我们发现当解析干燥时保温5h后（原先控制保温时间为4h），3批次产品中杂质I含量的平均值仅为0.11%，达到了我们的预期值＜0.12%。
通过以上措施的实施，车间成功降低了注射用奥沙利铂杂质I含量，达到了攻关目标值：将注射用奥沙利铂成品中杂质I含量降低到0.12%以下。满足了我们对产品质量的要求，极大地降低了产品的质量风险，提高了品牌效用。
【参考文献】
[1] 牛冲，刘桂花，张中湖.奥沙利铂杂质研究进展[J].药学实践杂志，2012(06): 412-414+436.
[2] 郭景瑞.注射用奥沙利铂质量标准研究.In: 山东大学，2013.
[3] 傅萍，兰婉玲，张蕾.关于注射用奥沙利铂有关物质检查方法的探讨[J].药物分析杂志，2009(11): 1850-1853.
[4] 牛冲，徐志洲，李涛，et al.奥沙利铂杂质C的制备研究[J]. 药物分析杂志，2011(07):1358-1360.
[5] 牛冲，李军，李涛，et al.HPLC法测定奥沙利铂杂质B的研究[J]. 中国药品标准，2012(04): 255-258.
论文作者:戴金霞
论文发表刊物:《医药前沿》2016年5月第14期
论文发表时间:2016/6/22
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