1.天津中医药大学 300073；2.天津中医药大学第一附属医院 300193
【摘 要】药物性肝损害在临床肝病中比较多见，随着全球各种新药不断的推广与应用，其发病率逐年上升。目前研究已经证实的能造成药物性肝损伤的主要有：抗结核药物、抗生素、解热镇痛药、抗甲亢药物、抗肿瘤药、中草药等。近年来，随着中草药的广泛使用，中草药所致药物性肝损害的发生率呈上升趋势，占急性肝炎患者的10％，黄疸患者的5％[1]。中草药造成药物性肝损害的作用机制尚不完全明确，本文主要就中药毒性、药物性肝损害的中药种类、中药药物性肝损害的作用机制、中药药物性肝损害的治疗等方面综述如下：
【关键词】药物性肝损害；中药种类；作用机制；治疗
【中图分类号】R595.4【文献标识码】A【文章编号】2096-0867（2015）-11-098-02
前言：药物性肝损害（Drug-induced liver injury，DILI）是指使用药物进行治疗过程中，由于药物或其代谢产物的直接毒性作用，或者由于机体对药物或其代谢产物的过敏反应，对肝脏造成损伤所引起的疾病[2]。中草药在药物性肝损害中占据很高比例，因此重视中药药物性肝损害，正确的选择、服用中药极为重要。
1.我国古代中药毒性的概况
历史上有关中药毒性的内涵可分为3个层次：其一，“毒”即是药。古人对药毒不分，认为凡可治疗疾病的药物皆称为毒药。《素问·藏气法时论》有“毒
药攻邪，五谷为养，五果为助”的论述。明代张景岳在《类经》中云：“毒药者，总括药饵而言，凡能除病者，皆可称为毒药”。其二，“毒”即药物的偏性。古人认为，中药之所以能够治病，是利用中药具有的偏性来驱邪扶正，纠正机体气血阴阳之偏颇，以使之恢复平衡，从而达到治愈疾病的目的。以上泛指一切中药作用或偏性的认识，也属中药广义之“毒”的概念。其三，“毒”即药物的不良反应。随着人类对中药的广泛使用及对其性能认识的不断深入，发现有些药物性质强烈，作用峻猛，使用后容易出现不良反应，以致造成对人体的不良影响和损害[3]。
2.现代药理对中药毒性的认识
中药发挥药效或产生毒性的物质基础是其所含的化学成分，一般认为含生物碱类、苷类、毒蛋白类、萜类及内酯类、蒽醌衍生物类及重金属类中药，其药物性肝损害的发生率比较集中，并且含有生物碱类、苷类成分的药物肝损害发生率明显高于含有其他成分的药物[4]。生物碱是众多重要成分中的一种，其在代谢过程中，大多数都是被消化道吸收后以原型的形式被排出体外，而肝脏和肾脏以及肺等脏器对其也具有代谢功能，在肝脏的代谢过程中，会形成导致肝脏损伤的毒性物质，特别是对基因和染色体的永久性损伤，对细胞的分裂产生了极大的影响，当然，也会出现极少部分的生物碱对肝脏具有直接毒性作用[5]。
3.药物性肝损害的中药种类
3.1生物碱类
3.1.1山豆根为豆科植物越南槐Sophora tonkinensis Gane.的干燥根及根茎，主产于广西、贵州，多为野生，其药性苦寒，有毒，归肺、胃经；功效清热解毒，消肿利咽[6-7]。山豆根主要含有喹诺西啶类生物碱、黄酮、三萜类化合物及多糖等活性成分，以及酚类、有机酸、微量元素等多种成分。其中，苦参碱和氧化苦参碱是其主要有效成分，临床主要用于治疗咽喉疾病、肝炎、乙型脑炎、心律失常、肿瘤等[8]。山豆根用量过大、炮制方法不当等会造成药物性肝损害。孙蓉等[9]用经典的急性毒性实验方法测定山豆根全组分的最大耐受量（Maximum tolerated dose，MTD）及水提组分、醇提组分、总生物碱提取物的小鼠口服LD50，发现山豆根不同组分的急性毒性依次是：总生物碱提取物、水提组分、全组分、醇提组分，为山豆根的临床安全使用提供了实验依据。由此可见山豆根的醇提取物的炮制方法或许对减少其肝毒性有一定得帮助。
3.1.2款冬花为菊科款冬属植物款冬Tussilago farfare L.的干燥花蕾，简称冬花。为常用中药材。但近年来研究发现，款冬花中含有肝毒吡咯里西啶生物碱（hepatotoxic pyrrolizidine alkaloids，HPA），HPA是目前已知最重要的植物性肝毒成分，可引起肝细胞出血性坏死，肝巨细胞症及静脉闭塞症等[10]。
3.1.3土三七是西藏常用中草药，含羟基双稠毗咯啶生物碱，能使肝细胞RNA酶活性下降，RNA和DNA的合成能力下降，细胞不能完成有丝分裂，从而形成多核巨细胞，肝脏的主要病理变化表现为肝小静脉内膜炎并发生纤维化，导致管腔狭窄甚至闭塞[11]。
3.2苷类
苍耳子是菊科植物苍耳（Xanthium sibiricum Patr.et Widd.）干燥成熟带总苞的果实。从其水浸剂中分离出来的苍术苷与羧基苍术苷具有肝损伤作用[12]。有实验报道，苍耳子醇提物的正丁醇萃取物和水萃取物有明显的肝毒性[13]。曹敏等研究[14]结果显示，以相当于临床常用量1倍的苍耳子水提取液灌胃的高剂量组大鼠给药不同时间段的体重与对照组比较差异均有统计学意义（P＜0.05，P＜0.01），而苍耳子低剂量组大鼠给药不同时间段的体重与对照组比较差异均无统计学意义；苍耳子高剂量组大鼠血清丙氨酸氨基转移酶（alanine aminotransferase-ALT）、天门冬氨酸氨基转移酶（aspartate aminotransferase-AST）水平给药后均升高，而苍耳子低剂量组大鼠给药不同时间段的血清ALT、AST水平与对照组比较差异均无统计学意义。结合3组大鼠给药后被毛、精神及运动情况的变化，提示高剂量苍耳子水提取液对大鼠肝脏有毒性作用。
期刊文章分类查询,尽在期刊图书馆
4.中药药物性肝损害作用机制
于中药其化学成分和药理活性极其复杂，又由于中药单方、复方、剂型、用量、炮制、服用方法的不同，所以中药药物性肝损害的作用机制尚未完全明确。大量的实验研究和文献表明其作用机制可能是：①与细胞色素P450酶系的活性相关：细胞色素P450是一个对外源性和内源性物质进行生物转化的酶超家族，除了具有代谢药物的效应外，其同工酶可以被许多外源性物质诱导或代谢。黄药子肝毒作用的分子机制与P450酶系统的活性有关。黄药子通过强烈诱导CYP1A2、CYP2E1的mRNA及蛋白表达，导致相对应的酶的活性增加，加剧黄药子的前毒物转化为肝脏毒性物质，从而加重其对肝脏的损害[17]。②免疫介导：免疫介导的肝损害机制是药物或代谢产物作为半抗原与肝特异蛋白质结合，经巨噬细胞加工后，构成完整的新抗原，激活免疫系统，导致的过敏反应[18]。雷公藤甲素可促进诱导型一氧化氮合酶（inducible nitric oxide synthase，iNOS）的表达，破坏NO和O2-之间的动态平衡，形成大量O2-加重肝脏的损害，其变化趋势与sALT水平随时间的变化趋势一致[19]。
5.治疗
①立即停药：一旦明确诊断药物性肝损害，立即停掉相关性药物，避免再次服用此类药物并注意监测肝功能相关指标。②保肝治疗：研究表明腺苷蛋氨酸能有效降低由药物所致急、慢性肝病患者的ALT、AST、总胆红素、碱性磷酸酶、γ-谷氨酰转肽酶水平；有效增加患者血浆中的牛磺酸、谷胱甘肽浓度，降低蛋氨酸水平；还可改善胆汁瘀积症状（如瘙痒、疲劳等），缩小因药物引起的肝脏增大[20]。熊去氧胆酸是人体内源性亲水性胆汁酸，具有拮抗巯水性胆酸细胞毒性作用，保护肝细胞膜；抑制T一细胞的的激活阻止药物介导的肝脏免疫损伤。同时熊去氧胆酸刺激肝细胞及胆管上皮细胞分泌胆酸，并抑制其重吸收，减轻肝脏胆汁淤积[21]。
6.讨论
综上所述中药药物性肝损害的作用机制主要与细胞色素P450酶系的活性、免疫介导相关；主要的种类为含有生物碱类、苷类成分的中药，如山豆根、款冬花、土三七、雷公藤、苍耳子等；目前治疗多从停药、保肝治疗等方面入手。长久以来中药毒副作用少的观点深入人心，运用中药治疗疾病深受大众青睐。随着中药的广泛应用，由于中药用量不规范、配伍不当、炮制方法不当、遣方用药不符合中医辨证论治原则等造成药物性肝损害的不良事件不断出现。关木通、雷公藤等药造成药物性肝损害被多次曝光。因此我们应该正确的认识中药，既不能因为其大部分为天然植物的特性而忽视它的毒副作用，也不能因为发现其毒副作用的研究越来越多而夸大它的毒副作用。在临床工作中合理规范用药，紧密结合病人病证特点遣方用药，严格遵循中药配伍原则，避免应用肝毒性药物或者通过配伍其它药物来减少其毒副作用显得尤为重要。
参考文献：
[1]武谦虎.试论中药药源性肝病[J].中医药研究，2000，（6）：34-36．
[2]Stine JG，Lewis JH. Drug-induced liver injury：a summary of recent advances. Expert opin Drug Metab Toxicol，2011，7（3）：875-890.
[3]夏东胜. 中药毒性历史溯源与现代认识的比较与思考[J].中草药，2011，42（2）：209-213.
[4]宋秉智，施怀生.肝毒性中药及其与药性和有效成分的关系-对55种中药肝毒性文献资料的分析报告[J].山西中医学院学报，2001，2（1）：18 -19.
[5]梁爱华，叶祖光.千里光属植物的毒性研究进展［J］.中国中药杂志，2006，31（2）：93-97.
[6]中国药典.一部[S]. 2005：19.
[7]李家实.中药鉴定学[M ].上海：上海科学技术出版社，1998：111.
[8] 郑丽娜，孙虎，谢元璋，等. 山豆根化学成分与功效、毒性相互关系的研究进展[J]. 食品与药品，2011，13（5）：205-208.
[10]孙蓉，杨倩，赵燕.山豆根不同组分小鼠急性毒性比较研究[J]. 中国药物警戒，2010，7（5）：257-262.
[11]赵显果，王峥涛，张勉，等.肝毒吡咯里西啶生物碱与中草药［J］.中草药，1998，29（5）：343.
[12] Lin G，Wang JY，Li N，et a1．Hepatic sinusoidal obstruction syndrome
associated with consumption of Gynura segetum[J]. Hepatol，2011，54：666-673．
[13]Salinas A，De-Ruiz RE，Ruiz SO.Sterols，flavonoid-sand sesquiterpenic lactones from Xanthium spinosum（Asteraceae）[J].Acta Farm Bonaerense，1998，17（4）：297.
[14]金勇，刘树民，刘 颖，等.苍耳子醇提取液的乙酸乙酯、正丁醇、水萃取物对大鼠肝脏的毒性作用[J].药物不良反应杂志，2010，12（1）：17-20.
[15]曹敏，武斌，马丁，等. 苍耳子对大鼠肝脏毒性作用的代谢组学研究[J]. 药物不良反应杂志，2011，13（5）：287-293.
[16]李丰衣，李筠.中药药物性肝损害的研究现状[J]. 中华中医药杂志（原中国医药学报），2009，24（3）：265-269.
[17]刘树民，张琳，李颖，等.黄药子与当归配伍对大鼠肝脏CYP1A2、CYP2E1基因mRNA表达的影响.中药药理与临床，2006，22（3、4）：97-98.
[18]朱朝敏，刘作义. 药物与肝损害[J].中国实用儿科杂志，2005，20（7）：385-387.
[19]丁虹，吴建元，童静，等.雷公藤甲素急性毒性及其机制研究.中药材，2004，27（2）：115-118.
[20]Hayashi PH，Watkins P．Progress in our understanding of severe drug induced liver injury[J]．Liver Transpl，2009，15（7）：675-676．
[21]华德林，董一飞，许建中，等.熊去氧胆酸联合腺苷蛋氨酸治疗药物性肝损伤的疗效观察[J].全科医学与教育，2011，9（1）：65-66.
论文作者:王翠华1,岳妍2
论文发表刊物:《系统医学》2015年第1卷第11期
论文发表时间:2016/3/29
标签：中药论文; 毒性论文; 药物论文; 肝脏论文; 生物碱论文; 苍耳子论文; 山豆根论文; 《系统医学》2015年第1卷第11期论文;