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摘要：目的 探讨麦考酚酸脂（霉酚酸酯，MMF）的药理学及临床应用。方法 对麦考酚酸脂的作用机制、药理学、临床应用进行分析。结果 麦考酚酸脂预防和治疗肾、肝、心脏及骨髓移植的排异反应。亦试用于自身免疫性疾病如某些肾脏病和系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、牛皮癣、炎症性眼病及Crohn病等疾病的治疗。霉酚酸酯不良反应大多数可逆，减量或停药后症状减轻或痊愈。结论 麦考酚酸是高效、选择性、非竞争性、可逆性的次黄嘌呤单核苷酸脱氢酶（IMPDH）抑制剂，可抑制鸟嘌呤核苷酸的经典合成途径。对淋巴细胞具有高度选择作用，预防同种肾移植病人的排斥反应及治疗难治性排斥反应，可与环孢素和肾上腺皮质激素同时应用。
关键词：麦考酚酸酯；药理作用；临床应用
麦考酚酸脂（霉酚酸酯，MMF）是一种强效、新型的免疫抑制药，是麦考酚酸（MPA）的2一乙基酯类衍生物。麦考酚酸是高效、选择性、非竞争性、可逆性的次黄嘌呤单核苷酸脱氢酶（IMPDH）抑制剂，可抑制鸟嘌呤核苷酸的经典合成途径[1]。MPA对淋巴细胞具有高度选择作用。用于预防同种肾移植病人的排斥反应及治疗难治性排斥反应，可与环孢素和肾上腺皮质激素同时应用。
1 作用机制
麦考酚酸脂对次黄嘌呤单磷酸脱氢酶的抑制作用可使细胞停留于细胞周期的G1期。在T细胞，MPA可抑制细胞周期素依赖性激酶（CDK）的活性，阻断CDK抑制药p27（Kipl）的清除。除其对淋巴细胞增殖作用有影响外，MMF尚可抑制淋巴细胞和单核细胞中与粘附于内皮细胞有关的糖蛋白的糖基化。对白细胞与内皮细胞相互关系的体外研究表明，MPA可使内皮细胞粘附分子E-选择素、P-选择素和细胞间粘附分子的表达减少。MPA还可使补体性T细胞配体、淋巴细胞功能相关性抗原、P-选择素糖蛋白配体与未活化的细胞间粘附分子的结合功能下降[2]。这些效应的结果是使T细胞与内皮细胞的粘附减少、穿越内皮细胞的能力下降、炎症部位淋巴细胞聚集减少。体外和在体试验表明，MMF可抑制脾脏单核细胞Th1细胞因子γ－干扰素和肿瘤坏死因子，且MMF的此效应具有时间、剂量的依赖性，但对白介素－6则无抑制作用。在BALB／c小鼠也发现有MMF对肿瘤坏死因子的类似抑制作用，且同时伴有与肿瘤坏死因子具相反调节作用的Th2细胞因子白介素的增加，此结果尚在白介素－10缺陷小鼠中得到验证，提示肿瘤坏死因子的减少发生于巨噬细胞水平，且不依赖于T细胞白介素－10表达的上调。在肾移植病人中用注射流感疫苗的方法检测了MMF对B细胞活性的影响。在合用环孢素A和激素的情况下，MMF者较硫唑嘌呤抑制流感特异性抗体的产生更明显。
2药理学
MMF口服后能被快速、可靠地吸收，生物利用度大于94％，能被完全水解为MPA。MPA的清除不受肾功能的影响，但MPA主要代谢产物MPA葡糖苷酸的血浆水平直接与肾小球滤过率相关。虽然MPA葡糖苷酸并无免疫抑制作用，但它可能与胃肠道毒性有关，故病人对MMF的耐受性受肾功能的影响。血液透析不影响MPA和MPA葡糖苷酸的浓度。
期刊文章分类查询,尽在期刊图书馆长期使用MMF，环孢素A和激素的肾移植病人在2～3年后MPA的谷浓度下降，提示MMF的药效学随时间改变。
3临床应用
麦考酚酸脂主要用于器官移植，亦试用于自身免疫性疾病如某些肾脏病和系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、牛皮癣、炎症性眼病及Crohn病等疾病的治疗。在短至中期内，MMF只能作为顽固性自身免疫性疾病和一些肾脏病的二线治疗药物。
3.1对肾脏病进展的影响 MMF可延缓5／6肾切除模型大鼠慢性肾衰的进展速度。MMF治疗后肾小球浸润细胞的数量减少，且此变化与内皮细胞和小管上皮细胞粘附分子表达量的减少、间质纤维化和脂质过氧化的减轻相平行[3]。特别值得注意的是实验大鼠的蛋白尿也显著减少，血肌酐的上升减慢甚至停止。但未发现 MMF对血流动力学指标如血压、肾小球体积的影响，提示MMF的作用机制主要是抑制淋巴细胞的功能和单核细胞的浸润。MMF对于动脉粥样硬化的形成具有相似的影响机制，初步的研究显示在动脉粥样硬化斑块的形成过程中，MMF对单核细胞与内皮细胞的粘附及泡沫细胞的形成都有影响。
3.2对原发性肾小球疾病的影响 MPA可显著抑制系膜细胞增殖，此可被补充鸟苷酸所逆转。发现MMF抑制丝裂原所致的系膜细胞的增殖为剂量依赖性。MMF对系膜细胞的凋亡则无影响，也未发现MMF对GIP介导的细胞内信号传递或细胞内钙浓度影响及对培养的平滑肌细胞的抗增殖作用。其发生机制类似于人类 I gA肾病，由免疫复合物形成和补体沉积所介导。MMF在应用剂量为400mg／（kg?d）时，对抗Thy1.1 l系膜增殖性肾炎模型动物免疫复合物形成、补体沉积或肾小球单核巨噬细胞浸润没有影响，但系膜细胞的增殖却明显减少，无论是在肾炎模型诱导前还是在病变活动期应用MMF都可见此现象。且用MMF者组织损害程度轻、细胞外基质沉积和尿蛋白均减少。MMF治疗者可无间质T细胞和巨噬细胞的浸润。MMF减轻尿蛋白的作用与环孢素A相似。在被动性 Heymann肾炎的晚期，应用MMF则无效。初步经验显示，MMF对一些原发性肾病综合征有一定的治疗作用。
3.3对SLE和狼疮性肾炎的作用 MMF可使SLE得到良好控制。未经治疗的NZB／NZW的F1代雌性动物大多数在一年内死于狼疮性肾炎。如从第6周起予200 mg／（kg?d）的MMF，可以预防抗DNA抗体的出现，动物不发生明显的狼疮性肾炎，其60周的存活率达100％。MMF还可抑制针对T细胞依赖性的外源性抗原DNP－KLH的特异性IgG的产生，而体外实验证明同一自身抗原所致的T细胞性细胞因子的释放并未被MMF阻断。这些结果提示MMF可能对T，B细胞间的通讯有影响，其机制可能与CD4+T细胞粘附分子表达的减少有关[4]。在MRL／lpr小鼠也可观察到MMF对狼疮性肾炎的治疗作用，但对此模型中的疗效不及对NZB／NZW动物。从8周起予MMF，可降低蛋白尿的发生率、部分抑制肾炎的发生并能减轻肾组织学的病变程度，但不能改变自身抗体水平和存活率。此实验所用的MMF剂量为90mg／（kg?d），低于上述对NZB／NZW F1代所用的剂量。在 MMF治疗的动物中，含有核小体和抗核抗体的免疫复合物的沉积减少，此可能是因为糖蛋白的合成障碍而使肾小球基底膜的粘附特性发生了改变。对MRL／lpr模型的研究表明，100 mg／（kg?d）的MMF与环磷酰胺在控制肾炎方面的效果相当。
3.4血管炎 中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）相关性肾脏血管炎所进行的前瞻性临床试验中，经环磷酰胺治疗3个月后改换成MMF，用量为2g／d。所有病人均能耐受MMF，未发现有严重的副反应。
极少数有肝脏毒性，但有发生严重肝损害的报道。尚无诱发肿瘤的报道。MMF对骨髓的抑制作用较硫唑嘌呤轻，但个别病人可能发生严重粒细胞缺乏。长期应用MMF可增加病毒感染机会，如发生带状疱疹。近来有关于MMF所致的严重肺部反应、肺炎和纤维化的报道。
参考文献
[1]陈朝生. 新型免疫抑制麦考酚酸酯[J]. 中国新药与临床杂志，2000，19（1）：51-53.
[2]洪秀娟，周长林，顾觉奋. 麦考酚酸酯及其临床应用进展[J]. 药学与临床研究，2009，17（3）：227-230.
[3]彭婕，葛卫红. 探讨麦考酚酸酯血药浓度监测的临床意义[J]. 中国医院药学杂志，2008，28（6）：491-493.
[4]顾意文，季晖. 血管紧张素转化酶抑制剂的药理作用及临床应用研究进展[J]. 临床合理用药杂志，2013，6（20）：174-176.
论文作者:姚,雷
论文发表刊物:《航空军医》2018年3期
论文发表时间:2018/4/15
标签：细胞论文; 抑制论文; 作用论文; 内皮论文; 淋巴细胞论文; 肾小球论文; 霉酚酸论文; 《航空军医》2018年3期论文;