(湖南省常宁市中医院；湖南常宁421500）
（广东省妇幼保健院药学部；广东广州511400）
（南方医科大学珠江医院药学部；广东广州510282)
[摘要] 吡非尼酮是一种新型的抗纤维化药物，在多个临床试验中证实能够延缓特发性肺纤维化(idiopathicpulmonaryfibrosis,IPF)患者肺功能下降速度，是治疗IPF的一线药物；目前，笔本文通过查阅近年来国内外相关文献，对吡非尼酮应用于IPF的临床研究和安全性等信息进行归纳总结，以期为临床用药提供参考。研究表明，吡非尼酮能减缓轻中度IPF患者肺纤维化的进展及肺功能下降的速度，且可能对重度IPF患者有效。
[关键词] 吡非尼酮；特发性肺纤维化；临床研究进展
特发性肺纤维化(idiopathic pulmonary fibrosis, IPF)是一种病因不明，病变局限于肺部的慢性进行性纤维化的间质性肺炎。IPF患者的预后较差，在明确诊断后其平均生存中位数时间约为2.5~5年[1]。2011年，第一个基于循证医学证据的IPF诊断和治疗指南发布，该指南指出尚无有确切疗效的IPF治疗药物，既往用于治疗IPF的药物均为有条件不推荐或者强推荐不使用药物。此后，随着新药的研究发展以及更多药物临床研究的完成，IPF的药物治疗了有了更多的循证依据，原用于治疗IPF的多数药物被临床研究所否定，而新注册上市的抗纤维化药物吡非尼酮在临床试验中显现出较好的结果，先后被美国、欧盟、中国等国家批准用于治疗IPF。2015年，IPF诊治指南也进行了更新，新指南将吡非尼酮列为有条件推荐使用药物[2]。吡非尼酮现已成为治疗IPF的主要药物之一，本文拟从临床试验和安全性方面对吡非尼酮的抗肺纤维化作用进行综述并进行比较，为临床用药提供参考。
1、临床试验研究
吡非尼酮的临床研究主要包括一项Ⅱ期和四项Ⅲ期试验。2005年，日本Azuma等[3]进行了一项在IPF患者中开展的针对吡非尼酮治疗IPF随机双盲安慰剂对照Ⅱ期临床试验。研究结果尽管未达到试验主要研究终点(6min步行试验最低氧饱和度)，但次要终点分析发现吡非尼酮组患者VC下降幅度显著低于安慰剂组(P＝0.0366)，且急性加重事件显著地低于安慰剂组(P＝0.0031)；随后Taniguchi等[4]在日本开展了一项随机双盲安慰剂对照Ⅲ期临床试验，试验结果表明，在延缓患者用力呼气肺活量(FVC)下降速率方面，高剂量及低剂量吡非尼酮组与安慰剂组相比均具有显著性差异。基于这些试验结果，在2010年10月，日本首先批准吡非尼酮用于治疗IPF；此后在美国进行了两项为期72周的吡非尼酮随机双盲安慰剂对照临床Ⅲ期试验[5](CAPACITY1和)。CAPACITY1试验结果显示，吡非尼酮与安慰剂两组受试者的FVC占预计值％的变化值具有显著性差异，表明吡非尼酮能减少FVC的下降速度，此外研究结果还表明，吡非尼酮能使疾病进展或死亡风险降低36％，而CAPACITY-006试验结果显示，吡非尼酮与安慰剂两组受试者的ＦＶＣ占预计值％的变化值并无显著性差异，无进展生存分析也无统计学意义。基于这两项存在差异的研究结果，美国FDA在2010年并未批准吡非尼酮在美国上市，要求更多的临床试验证据支持吡非尼酮的疗效。随后，King等[6]开展一项随机双盲安慰剂对照临床Ⅲ期试验(ASCEND)以证实吡非尼酮的疗效。研究结果表明，与安慰剂相比，吡非尼酮能显著延缓FVC下降速度(-428mL vs -235 mL, P＜0.001)，减少６min步行下降距离，提高患者无进展生存期。该作者还汇总了CAPACITY和ASCEND两项研究的试验数据用以分析这些患者的死亡率，研究结果显示，与安慰剂相比，吡非尼酮将患者在1年内死亡风险降低了48％。在这项研究结果发布后，FDA于2014年10月批准吡非尼酮在美国上市。另外一些观察性研究还发现，相比于病情稳定的IPF患者，吡非尼酮用于治疗病情呈进展性的IPF患者疗效更好[7]。由于吡非尼酮进行的临床试验纳入的都是轻度至中度的IPF患者，重度IPF患者是否能同样从吡非尼酮中获益还尚不明确。近年来有一些纳入重度IPF患者的真实世界观察性研究表明，吡非尼酮治疗重度IPF患者同样有效[8]。
期刊文章分类查询,尽在期刊图书馆这提示重度IPF患者服用吡非尼酮也可能同样获益，但还需更科学规范的临床研究证实。
2、安全性研究
吡非尼酮的主要不良反应包括胃肠道(恶心，腹痛，腹泻)以及光敏反应，神经系统异常和肝转氨酶升高也偶有发生。不良反应分析显示，吡非尼酮的胃肠道相关不良反应与其Cmax有关，药物与食物同服时吸收减慢且Cmax减小，提示该药与食物同服可以减轻某些相关不良反应。逐渐增加给药剂量，或加用质子泵抑制剂也都能减少胃肠道不良反应的发生。由于吡非尼酮主要经过肝脏CYP450酶代谢(主要是CYP1A2)，临床上应该避免合用对CYP1A2酶具有抑制作用的药物(胺碘酮，环丙沙星等)以及CYP1A2酶诱导剂(奥美拉唑等)，如必须使用应该考虑调整吡非尼酮使用剂量。服用吡非尼酮的患者还需注意监测肝功，避免阳光暴晒，以减少肝损伤及光敏不良反应的发生。
参考文献
[1]PARDO A, SELMAN M. Role of matrix metaloproteases in idiopathic pulmonary fibrosis . Fibrogenesis Tissue Repair, 2012, 5(suppl 1):1-5
[2] RAGHU G, ROCHWERG B, ZHANG Y, et al. An official ATS/ERS/JRS/ALAT clinical practice guideline: treatment of idiopathic pulmonary fibrosis. An update of the 2011 clinical practice guideline . Am J Respir Crit Care Med, 2015, 192(2):3-19
[3] AZUMA A, NUKIWA T, TSUBOI E, et al. Double-blind, placebo-controlled trial of pirfenidone in patients with idiopathic pulmonary fibrosis . Am J Respir Crit Care Med, 2005, 171(9):1040-7
[4] TANIGUCHI H, EBINA M, KONDOH Y, et al. Pirfenidone in idiopathic pulmonary fibrosis . Eur Respir J, 2010, 35(4):821-9
[5]NOBLE P W, ALBERA C, BRADFORD W Z, et al. Pirfenidone in patients with idiopathic pulmonary fibrosis (CAPACITY):two randomised trials . Lancet, 2011, 377(9779):1760-9
[6]KING T E, BRADFORD W Z, CASTRO-BERNARDINI S, et al. A phase 3 trial of pirfenidone in patients with idiopathic pulmonary fibrosis. N Engl J Med, 2014, 370(22):2083-92
[7]LOEH B, DRAKOPANAGIOTAKIS F, BANDELLI G P, et al. Intraindividual response to treatment with pirfenidone in idiopathic pulmonary fibrosis . Am J Respir Crit Care Med, 2015, 191(1):110-3
[8] SAKAMOTO S, MURAMATSU Y, SATOH K, et al. Effectiveness of combined therapy with pirfenidone and inhaled N-acetylcysteine for advanced idiopathic pulmonary fibrosis: a case-control study . Respirology, 2015, 20 (3):445-52
论文作者:廖国平1，汪铁山2，陈莉婧2，邓芳文1，孙德贵1，林敬明3,
论文发表刊物:《医师在线》2019年8月15期
论文发表时间:2019/11/5
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