益阳市中心医院 湖南益阳 413000
【摘 要】目的：探讨局部应用抗肿瘤坏死因子-α（TNF-α）拮抗剂联合甲氨蝶呤治疗强直性脊柱炎（AS）髋关节病变的临床评价。方法：选取我院2016年3月-2017年3月收治的30例AS髋关节病变患者，采用B超定位下髋关节腔穿刺并灌注TNF-α受体抗体融合蛋白25mg，每周1次，并联合甲氨蝶呤15mg，口服或皮下注射，每周1次，采用Harris 髋关节评分、BASDAI 评分、BASFI 评分、ASDAS评分及Bath髋关节 X 线指数，血清学检查指标：ESR、CRP 检查来观察TNF-α拮抗剂治疗AS髋关节病变的临床效果。结果：患者均完成了24周的治疗及随访。在治疗4周之后，患者的BASDAI 评分和BASFI 评分、ASDAS评分都有着明显的下降及患者的髋关节活动评分升高，ESR、CRP均有所降低，与治疗前相比差异有统计学意义（P<0.05）。8周、12周、24周治疗的效果继续增加，患者的情况继续改善。结论：局部应用抗肿瘤坏死因子-α拮抗剂联合甲氨蝶呤治疗AS髋关节病变能明显改善髋关节的功能，未见明显不良反应。
【关键词】强直性脊柱炎；髋关节病变；益赛普
强直性脊柱炎（AS）是一种主要侵犯中轴骨骼，以骶髂关节炎为主要标志的慢性进行性炎性疾病，还可侵犯脊柱旁软组织及外周关节，包括心、肺、眼、耳、神经系统等全身多个系统也可受累。研究表明该疾病有着明显的家族遗传，且髋关节受累者表现为关节局部或腹股沟处疼痛，活动受限，晚期可以发展为关节强直，是本病致残的主要原因之一[1]。国内梁柳琴等研究显示抗肿瘤坏死因子-α拮抗剂联合甲氨蝶呤对强直性脊柱炎髋关节损害有效[2]。抗肿瘤坏死因子-α拮抗剂的药理作用主要表现在能可逆性的与肿瘤坏死因子-α结合，能改善结合的位点，广泛应用于治疗活动性的强直性脊柱炎[3]。本研究对局部应用抗肿瘤坏死因子-α拮抗剂联合甲氨蝶呤治疗强直性脊柱炎髋关节病变进行临床评价，现将结果报道如下。
1．材料与方法
1.1研究对象
选取我院2016年3月-2017年3月收治的30例强直性脊柱炎髋关节病变患者，采用B超定位下髋关节腔穿刺并灌注抗肿瘤坏死因子-α拮抗剂25mg，每周1次，联合甲氨蝶呤15mg，口服或皮下注射，每周1次进行治疗。其中男性19例，年龄为20-36岁，平均年龄为24.31.4岁；女性为11例，年龄为22-37岁，平均年龄为26.1±1.6岁。
1.2 纳入和排除标准
纳入标准：所有患者的诊断均符合1984年修订的纽约标准制定的脊柱关节病分类标准，同时具备有单或双髋关节受累。
排除标准：临床确诊脊柱已完全强直患者；有严重肝肾功能异常以及循环系统、内分泌系统病变者：3个月内接受过生物制剂治疗者；乙肝表面抗原阳性或人类免疫缺陷病毒（HIV）抗体阳性者；恶性肿瘤患者；活动性结核病患者。
1.3 治疗方法
经过B超定位后，进行患者的局部麻醉，然后进行严格的无菌操作，抽取1ml的灭菌注射用水，注入25mg重组人II型TNF-α受体抗体融合蛋白（商品名益赛普，上海中信国健药业有限公司生产），静置溶解备用，进行穿刺灌注后，盖上无菌敷贴。每周一次，重复上述操作，并联合甲氨蝶呤15mg，口服或皮下注射，每周1次。
1.4 观察指标
强直性脊柱炎活动及功能情况评估采用BASDAI 评分、BASFI 评分、ASDAS评分，血清学检查指标：ESR、CRP。Harris 髋关节评分：分别在 0、4、8、l2、18、24周评价 Harris 髋关节评分（满分 100 分，包括髋关节疼痛程度 44 分、髋关节功能 47 分、下肢畸形程度 4分、髋关节活动范围 5 分）。Bath髋关节 X 线指数，分为五期，分别为0期为正常，1期代表可疑病变，可能有局部关节间隙变窄；2期为轻度异常，有明确的关节间隙变窄，关节间隙大于2mm；3期中度异常，关节间隙变窄，关节间隙小于2mm；4期为重度异常，骨变形，骨性关节面接触范围大于2 cm。分别在 0、24周进行评价。
1.5 统计学分析
采用SPSS 22.0进行数据分析，采用 ±s和构成比分别对计量资料和计数资料进行统计学描述，计数资料采用x2检验进行组间比较，计量资料采用采用t检验，以P<0.05为差异有统计学意义。
2.结果
2.1 强直性脊柱炎髋关节病变患者的活动及功能分析
四周后，对患者的BASDAI 评分、BASFI 评分、ASDAS评分进行评价，发现均有显著的下降，CPR、ESR 均降低，治疗前后差异有统计学意义（P<0.05）。后续的观察结果显示，患者的病情继续改善，一直保持到24周。见表1。
注：a为治疗前和治疗后的比较；b为治疗12周和治疗24周的比较
2.2 髋关节功能评估
本研究治疗4周后对髋关节的功能进行了Harris 评分，与治疗前相比，患者的髋关节评分有着明显的提高，平均调高（65 ± 7），与治疗前基线水平（46 ± 8）比较差异有统计学意义（F = 69.178，P<0. 001）；在治疗的第8周和12周时，这种状况继续改善，评分分别提高（79± 5）、（81 ± 10）；并对12周的评分和24周的评分进行比较，差异无统计学意义（F = 0.161，P>0. 05）。
2.3 BASRI-hip分期
在治疗前，30个患者中有8个为1期，16个为2期，6个为3期；在治疗24周后，其中1期的患者全部变为0期，而16个2期的患者仅有8个患者变为1期，而3期的患者的关节并没有改变。
3.讨论
据现有流行病学调查显示，我国AS的发病率为0.3%，全国有近四百万的强直性脊柱炎患者。有研究表明，约有24%～75%的AS患者会发生髋关节病变，发生率最高。髋关节病变早期的症状表现不明显，常常被医生忽视或误诊，会进一步的导致出现严重髋关节损害而出现功能障碍。Brophy和Calin[5]的研究证实髋关节损害是影响AS预后的因素，而不是发病年龄，在没有髋关节损害的AS，青少年起病者与成人起病的严重程度无差别。BASDAI 评分、BASFI 评分、能直观的评价患者的关节活动功能恢复的好坏，评分越低其恢复的越好［5］。本研究结果表明四周后，对患者的BASDAI 评分、BASFI 评分、ASDAS评分进行评价，发现均有显著的下降，CPR、ESR 均降低，治疗前后差异有统计学意义（P<0.05）后续的观察结果显示，患者的病情继续改善，一直保持到24周。患者在治疗前、治疗 12 周、24 周进行Harris 评分，与治疗前相比，患者的髋关节评分有着明显的提高，平均调高（65 ± 7），与治疗前基线水平（46 ± 8）比较差异有统计学意义（F = 69.178，P<0. 001）；在治疗的第8周和12周时，这种状况继续改善，评分分别提高（79± 5）、（81 ± 10）；并对12周的评分和24周的评分进行比较，差异无统计学意义（F = 0.161，P>0. 05），提示髋关节滑膜炎性病变以及骨的炎性损害得到明显改善，与梁柳琴[1]、叶静华[6] 等研究结果一致，均证实了抗肿瘤坏死因子-α拮抗剂联合甲氨蝶呤可以有效治疗及改善 AS 相关性髋关节的功能。所以，本研究建议对于发现 AS 合并髋关节病变的患者，如无明显禁忌症，应尽早应用抗肿瘤坏死因子-α拮抗剂阻止关节破坏，以保护关节功能。
参考文献：
[1]梁柳琴，詹钟平，杨岫岩，等．依那西普联合甲氨蝶呤对强直性脊柱炎髋关节病变的诱导与维持治疗初步探讨 [J]．中华风湿病学杂志，2008，12：591—593．
[2]Hayata K，Kanbe K，Chiba J，et al. Clinical factors related to the ef-ficacy and complications of orthopedic surgery for rheumatoid arthritis with infliximab[J].Int J Rheum Dis，2011，1：31-36.
[3]中华医学会.临床诊疗指南（风湿病分册）[ M].北京：人民卫生出版社，2005：27.
[4]Brophy S，Calin A.Ankylosing spondylitis：interaction between genes，joints，age at onset，and disease expression.J Rheumatol. 2001.28：2283-2288.
[5]Song IH，Wei A，Hermann KA，et al． Concise report：Similar response rates in patients with ankylosing spondylitis and non-radiographic axial spondyloarthritis after 1 year of treatment with etanercept：results from the ESTHER trial［J］． Ann Rheum Dis，2013，72：823-825．
[6]叶静华，蔡小燕，林小军，等.半剂量依那西普联合甲氨蝶呤治疗强直性脊柱炎髋关节病变的临床观察[J]．中国现代医生，2012，6：69-71．
论文作者:罗敏,石坚,夏丽
论文发表刊物:《中国蒙医药》2017年第13期
论文发表时间:2017/12/4
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