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摘要：乳腺癌基因检测已经成为个体化治疗的必要内容，近年来有关乳腺癌相关基因与治疗有效性研究越来越多，新的相关基因不断被发现，极大的提高了乳腺癌治疗特别是放化疗水平，
关键词：乳腺癌；基因检测；个体化治疗
乳腺癌是女性最常见恶性肿瘤，占23%，年发病120万例，死亡50万例，年增长0.3%～0.8%，我国乳腺癌发病率呈快速上升阶段[1]。乳腺癌总体预后较好，治疗方法主要包括手术、辅助化疗、内分泌治疗等，近年来个体化治疗水平明显提高，极大的延长了患者生存率。本次研究试简要概述乳腺癌的基因检测及个体化治疗研究进展。
1 HER2基因
HER2基因是编码185kDa酪氨酸激酶糖蛋白的原癌基因，膜外区HER2与EGFR有44%的同源性，膜内有88%的同源性。HER2基因可通过细胞内信号传递，调节细胞生长、分化、增殖。临床常用免疫组化或荧光原位杂交法FISH测定，大量临床研究显示HER2扩增在浸润性乳腺癌中占20%～30%，HER2过表达患者OS更短，死亡率更高。在唱歌化疗的基础上，联合人源化单克隆抗体曲妥珠单抗可提高患者缓解率，延长生存期。HER2已成为乳腺癌治疗常规检测项目
2 抑癌基因p53
乳腺癌的发生很大程度取决于抑癌基因突变或缺失。P53是机体抑癌基因，其缺失或突变可导致细胞增殖失控而引发癌症。乳腺癌p53突变率20%～40%，在BLBC中达到80～90%。P53突变被认为是乳腺癌的早期事件，在TNBC表达中较高，患者ER通常表现为阴性，无病生存期较短。目前，用于治疗p53恢复转录治疗乳腺癌治疗药物仍处于试验阶段。p53基因与乳腺癌化疗研究已较多，GALGB8541和对比实验证实，术前蒽环类新辅助化疗，p53阳性患者获益较少，低表达者疗效优于高表达者，p53基因阴性者对新辅助化疗更敏感，可能与p53基因可保护肿瘤细胞逃避化疗药物诱导细胞凋亡有关[2]。紫杉醇治疗p53突变较多西他赛疗效更好。一项临床研究发现，p53突变肿瘤可能对抗微管类药物更敏感，在某些细胞株洲，野生型p53可降低多西他赛细胞毒性[3]。
3 PIK3CA
PIK3CA是染色体3q26.3上一段34kb的癌基因，其突变通过PI3K/AKT途径引发的AKT持续活化，引起乳腺癌上皮细胞生长、抑制凋亡。PI3K/AKT是细胞代谢重要通路，与恶性肿瘤密切相关，可作为第二信使参与多种细胞活动。近期研究下你是，乳腺癌PIK3CA突变率为8%～40%，仅次于P53突变与HER2基因扩增，约80%～90%的突变聚集在该基因第9、20外显子。动物实验证实，将PIK3CA突变型克隆注射到裸鼠体内，可诱发肿瘤微转移、浸润。PI3K激酶抑制剂和抗雄性激素药物联合制剂应用于PIK3CA基因突变ER阳性乳腺癌患者，可增进疗效，但目前尚缺乏大规模临床研究证实。
4 乳腺癌家族易感基因（BRCA1/BRCA2）
染色体结构或功能异常可导致基因不稳定，增加肿瘤发生风险。BRCA1/BRCA2突变可导致同源重组机制失常，引起发乳腺癌，BRCA1/BRCA2突变者对铂类化疗药物较敏感，可能与药物可启动核苷酸同源重组修复有关。乳腺癌新辅助化疗紫杉醇、蒽环类、贝伐单抗联合卡铂治疗BRCA1/BRCA2突变TNBC患者，可明显提高PCR率。
期刊文章分类查询,尽在期刊图书馆多聚ADP转移酶是DNA切除修复通路关键因子，BRCA1/BRCA2主要依赖于PARP维持基因完整性，抑制肿瘤生长。PARP抑制剂可增强铂类化疗药物敏感性，与吉西他滨、卡铂联合应用可提高总体有效率[4]。但ASCO2011报道显示晚期TNBC乳腺癌，三者联合并不能提高患者生存率。80%～90%的BRCA1/BRCA2突变乳腺癌为TNBC，今后有望成为乳腺癌个体化治疗靶点。Garber等人为报道，对于Ⅱ、Ⅲ期基底样亚型乳腺癌患者采用顺铂单药新辅助化疗4个疗程，完全缓解率高达22.%，其中所有的BRCA1突变者均达到病理缓解。
5 FOXM1
FOXM1在多种恶性肿瘤中都存在高表达，基因谱分析FOXM1在人类实体瘤中普遍表现为表达上调，其表达水平与肿瘤的恶性程度、预后存在关联。FOXM1被证实在乳腺癌早期便发生上调，其很大程度上调控细胞周期、增殖，通过敲除FOXM1可诱导细胞无法进展增殖，抵抗致癌物诱导癌症发生。FOXM1还可通过其在细胞衰老中的作用影响肿瘤发生，高表达FOXM1能抑制氧化压力诱导的细胞衰老。FOXM1可通过刺激细胞干细胞多能性促肿瘤的发生，并得到动物研究证实。体内实验发现，在瘤内注射纳米颗粒包裹的FOXM1 siRNA可明显抑制乳腺癌抑制瘤生长。最新的证据显示，FOXM1对肿瘤细胞耐药性也具有显著影响，乳腺癌细胞中FOXM1表达水平影响其对化疗药物敏感性，高表达者对赫塞汀、紫杉醇耐药，在乳腺癌细胞中发现FOXM1表达增加细胞对顺铂、表柔比星等药物抗药性，FOXM1可增加乳腺癌细胞对化疗药物多柔比星诱导的细胞损伤。
6 BAG-1基因
BAG-1基因编码产物BAG-1蛋白是一种多功能蛋白，可与Bcl-2、热休克蛋白Hsp70/Hsc70、核激素受体等多种信号因子相互结合影响细胞凋亡、信号传导、细胞增殖等西部活动。人BAG-1基因定位于9p12号染色体，包含三个亚型。BAG-1与和核激素受体等多种细胞因子存在相互作用，多项研究显示在正常乳腺组织、癌组织中都有BAG-1表达，但癌组织中表达水平明显更高。多项大型回顾性研究显示BAG-1表达水平与ER、PR表达水平、肿瘤分级、淋巴结转移等乳腺癌临床病理特征存在相关性，但不同研究结果存在一定的差异，甚至相反。在乳腺癌中BAG-1高表达与细胞对铂类化疗药物敏感性降低有关，这可能与其过度表达可抑制半胱天冬酶活性，抑制化疗药物、辐射、生长因子撤退等诱发的细胞凋亡，BAG-1可起到治疗保护作用。
7 小结
基因检测已成为乳腺癌治疗的基本内容之一，近年来有关于乳腺癌基因及其蛋白功能、因子网络、分子生物学研究越来越深入，取得了许多积极的成果，部分以相关基因为靶点的药物、基因治疗手段已应用于临床或进入临床试验阶段。相信在不远的将来，每个人都能获得全面的基因分析指导制定个体化治疗方案。
参考文献：
[1]石建伟，唐智柳，蔡美玉，等.2008-2012年我国女性乳腺癌流行状况的系统性综述[J].中国妇幼保健，2014，29（10）：1063-1066
[2]Harbeck N，Beck T，et al. Pathologic Complete Response After Neoadjuvant Chemotherapy Plus Trastuzumab Predicts Favorable Survival in Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 Overexpressing Breast Cancer：Results From the TECHNO Trial of the AGO and GBG Study Groups，[J] Clin Oncol.2011，29（25）：3351-3357
[3]周灿，王河，何建军，等，不同年龄段女性乳腺癌患者临床病理特征的回顾性分析[J].西安交通大学学报，2013，34（1）：133-137。
[4]Hsu NC，Huang YF，Yokoyama KK，et al. Methylation of BRCAl promoterregion is associated with unfavorable prognosis in women with early-stage breast cancer[J]. PLoS One，2013；8（2）：e56256.
作者简介：姓名：缪为民（1965.02--）；性别：男，籍贯：江苏省南通人，学历：博士，毕业于复旦大学；现有职称：高级工程师；研究方向：基因检测。
论文作者:缪为民1,陆宏卿2
论文发表刊物:《健康世界》2016年第13期
论文发表时间:2016/8/13
标签：乳腺癌论文; 基因论文; 突变论文; 细胞论文; 个体化论文; 药物论文; 肿瘤论文; 《健康世界》2016年第13期论文;