摘要：手性氨基醇是一类重要的具有光学活性的手性化合物。由于氨基醇分子中具有良好配位能力的N原子和O原子，可与多种元素形成络合物，是合成手性催化剂或配体及某些手性化合物的重要手性源，因此被广泛应用于精细化工、材料、医药、生物学等有机合成和药物中，如苏氨醇、丙胺醇、苯丙氨醇等已被应用于多肽类药物和喹诺酮类手性药物中。手性氨基醇具有很高的立体选择性和催化效率，最成功的是广泛应用于醛的催化不对称烷基化、芳基化以及不对称迈克尔加成等一系列反应中。因此，研究手性氨基醇的合成，具有很强的实际应用价值。
关键词：氨基酸；手性源；有机合成；应用
1手性氨基酸与手性氨基酸药物中间体的合成及应用
手性氨基酸是合成多肽和内酰胺类抗生素等药物的重要原料，其在药物合成、食品添加剂、新材料合成和精细化学品的开发等方面都有巨大的应用前景。为此，中国科学院成都有机化学研究所的王立新等人在手性氨基酸及手性氨基酸合成方面做了一系列卓有成效的工作，如用固定化青霉素酶（PGA）法制备了一系列非天然手性-氨基酸；创立了高质量医药级-L-缬氨酸的固定化酶法制备新技术；抗丙肝药物特拉匹韦及伯克匹韦、抗艾药物阿扎那韦共性中间体的合成；新型抗血小板药物替卡格雷-氯吡咯雷的合成；喹诺酮抗菌药超级沙星-西他沙星的合成；“重磅炸弹”级抗糖新药—西他列汀系列药物的合成及技术开发；GABA类药物的合成；高效低毒农药L-草铵膦和DL-草铵膦的生物催化及有机合成共性关键技术开发等等[7]。该系列研究将在医药、农药、材料科学、生命科学、环境科学的研究中得到应用。
2氨基酸作为手性源在有机合成中的应用
2.1结晶拆分
结晶法具有操作简单、产品纯度高、易于实现工业化生产的优点，缺点是适用于结晶拆分的化合物较少。过去认为，适合于结晶拆分的化合物应为外消旋混合物(conglomerate)，而外消旋混合物在所有晶体外消旋体中仅占5%～10%。但优先富集现象的发现，打破了这一传统观念。结晶拆分不依靠外来手性源，通过外消旋体自发结晶实现拆分，包括机械拆分外消旋混合物、优先结晶、优先富集、结晶诱导的去外消旋化和消磨诱导的去外消旋化等。其中结晶与手性位点外消旋化的结合，利于提升拆分效率、节约生产成本，相信会有巨大的应用前景。
2.1.1优先结晶
优先结晶(即为晶种法)是向外消旋混合物的过饱和溶液中加入单一对映体的晶种，诱导该对映体优先结晶析出，实现拆分。该方法的优点是不需要加入外源手性拆分剂，易于实现规模化生产。优先结晶拆分的前提条件是底物具备外消旋混合物的性质，即同手性作用大于异手性作用。因此，若要选择优先结晶拆分方法，应首先研究底物的理化性质(熔点、溶解度、晶型等)，判断是否属于外消旋混合物。
2.1.2优先富集
优先富集是具有外消旋化合物性质的非外消旋体在过饱和溶液中动力学析晶，形成亚稳态晶体，在向热力学稳定的晶型转化的过程中，部分位于不规则排列区域的晶体溶于母液，使母液具有较高的ee值。优先富集应满足以下要求:①单一立体异构体的溶解度远大于外消旋体的溶解度;②结晶过程中发生固−固多晶型转化;③多晶型转化前后具有不同的晶体结构;④在晶型转化过程中产生不规则晶体;⑤热力学稳定的非外消旋晶体能够保留结晶过程中发生的对称性破缺的痕迹。
2.2化学拆分
化学拆分是利用手性拆分剂将外消旋体拆分为单一光学异构体的拆分方法。手性拆分剂可通过与外消旋体形成盐键得到非对映异构盐，根据溶解度等理化性质的差异，采用结晶方法实现拆分。
期刊文章分类查询,尽在期刊图书馆当外消旋体无可离子化的基团时，手性拆分剂可通过氢键与外消旋体形成非对映异构共晶，再根据理化性质差异实现拆分;或仅与某一对映体形成单一的共晶而实现拆分。包结拆分则是利用手性拆分剂(主体)形成具有手性空穴的笼状结构，主要通过氢键作用选择性包结某一对映体(客体)。Dutch拆分和溶剂诱导的手性开关拆分则是对非对映异构体盐结晶和共晶拆分方法的完善和发展。化学拆分扩大了通过结晶方式拆分的底物范围，使该方法的应用范围更广。
2.3尼莫地平的光学活性
尼莫地平是一种双氢吡啶类钙拮抗剂，其活性名为2，6-二甲基-4-（3-硝基苯基）-1，4-二氢-3，5-吡啶二甲酸-2-甲氧基乙基酯异丙基酯，临床上主要用于治疗脑血管痉挛引起的缺血性神经损伤以及老年脑功能障碍和突发性耳聋等，研究表明，尼莫地平有两种晶形，晶形A的空间群为P212121，晶形B为P21/C，前者是外消旋体，后者为消旋体。但关于其手性来源尚有争议。目前，国内制药企业生产的尼莫地平原料均为晶型B，但在制剂中两种晶型都有。生物学研究表明，不同来源尼莫地平药品在临床有效性上存在显著差异，这表明药物制剂的晶型种类不同可能影响药物的临床疗效。为此，山西大学的王越奎等人在第一性原理的基础上对尼莫地平分析溶液中的可能构象进行了模拟，并用含时密度泛函理论（TDFT）方法，重点分析了其构象变化对光学活性的影响，这不仅对深入了解其光学活性的起源具有重要的理论意义，而且对实验上改进实验条件，提高晶体质量等也具有一定参考价值。该研究将在医药学、结晶学、立体化学及有机分析等领域得到应用。
2.4新型手性金属配合物的设计合成
手性金属有机框架不仅具有丰富多变的空间结构，而且在不对称性催化、吸附、磁性、非线性光学、荧光等众多领域有着潜在的应用价值。手性氨基酸及其衍生物同时含有丰富的N、O配位原子，同时具有特殊的生理功能，从而表现出很大的灵活性和良好的络合性能，是合成金属有机框架的良好配体。在这当中主要用N-对苯甲酰-L-谷氨酸在常温下合成了一种新的钴配合物[Co（bzglu）（bpe）（H2O）]•H2O。其结构表征证明该配合物属三斜晶系，再通过氢键的相互作用，形成了三维超分子结构。该研究将在不对称催化、吸附、磁性及光电材料等领域得到应用。
2.5N-苯甲酰-L-谷氨酸手性银超分子配位聚合物
近年来，设计并合成手性超分子配位聚合物已成为超分子金属有机合成的一个热点，这不仅是因为它们已彰显出其迷人的结构变样性，而且在荧光、磁性、不对称催化、对称性选择分离等方面有着特殊的功能，而且在非线性光学方面也彰显出潜在的应用价值。为此，主要通过采用手性氨基酸配体N-苯甲酰-L-谷氨酸（H2bzgluO）和辅助配体1，3-联（4-吡啶基）丙烷（bpp）与硝酸银水热反应，合成了银的手性配合物[Ag2（Hbzglu）2（bpp）2]•4H2O，其结构表征证明，该化合物为单斜晶系，P[1]/n空间群。其中Ag（I）采用六配位模式，形成扭曲的八面体几何构型。辅助配体bpp以桥链方式连接Ag（I）形成了两条一维链，两条一维链以Ag-Ag链连成二维网络拓扑结构，其形状类似于屏风。该研究将在材料科学、非线性光学领域中得到应用。
结语
手性氨基醇具有广泛用途，所以合成手性氨基醇仍是学者们未来的重要任务之一，寻找新型手性催化剂或配体及某些手性化合物，具有深远的意义。
参考文献
[1]淳宏，谢文磊，崔利飞，刘峻.氨基酸作为手性源在有机合成中的应用[J].精细石油化工进展，2008，9(08):51-56.
[2]赵艳，姚金水，戴罡，呼建强.以氨基酸为手性源制备手性固定相的研究进展[J].山东轻工业学院学报(自然科学版)，2008，22(04):1-3.
[3]王乃兴.利用天然手性源合成复杂手性化合物的方法[J].中国科学:化学，2010，40(04):295-302.
论文作者:吴法浩
论文发表刊物:《基层建设》2018年第32期
论文发表时间:2018/12/24
标签：手性论文; 结晶论文; 氨基酸论文; 尼莫地平论文; 化合物论文; 药物论文; 混合物论文; 《基层建设》2018年第32期论文;