延边大学附属医院 133000
原发性胆汁性肝硬化（primary biliary cirrhosis，PBC）是自身免疫性肝病（autoimmune liver diseases，AILDs）的一种疾病，其发病机制与免疫相关的进行性化脓性胆管炎性疾病，致胆管上皮细胞损坏、最后细小胆管破坏、阻塞，形成胆汁淤积，最终形成肝硬化和肝衰竭［1］。PBC病人中有30～40％是无相关症状及体征的；当病人出现相关症状时最早出现的是皮肤的瘙痒；然而乏力或纳差是往往最为常见的症状，随着病情的发展可出现黄疸，脂肪泻、骨质疏松、骨痛、出现肝掌、蜘蛛痣、脾大、静脉曲张、腹水、黄色瘤等体征，也可伴随其他结缔组织疾病。PBC最为典型的肝功能检查表现为ALP及γ-GT显著增高。因本病是自身免疫相关的疾病，故自身抗体的免疫学检测是十分重要的［2］。AMA的阳性率为90%-95%，AMA的亚型AMA-M2亚型是具有较高的特异性的，故PBC的早期诊断中AMA或AMA-M2亚型阳性是重要的线索。另外，有不同程度的免疫球蛋白升高，其中大部分为IgM增高，少部分为IgG增高［3］。
由于本病主要发生于中老年女性，起病隐匿，进展缓慢，早期临床表现不明显，易误诊；中晚期有典型的临床表现，但缺乏有效的治疗方法，最终出现肝功能衰竭。因此早期诊断及恰当治疗的治疗具有重要的意义。目前治疗PBC尚还有很多争议，其中熊去氧胆酸（ursodeoxycholic acid，UDCA）已成为PBC治疗的一线药物，其治疗明显改善了原发性胆汁性肝硬化患者的预后，但仍有1/3的患者服用熊去氧胆酸治疗是无效的，因此，今年来提出UDCA联合其他相关药物的联合治疗方案；肝移植是治疗终末期原发性胆汁性肝硬化患者的唯一有效方法[4]。本文就原发性胆汁性肝硬化的治疗现状简单做概述。
1 熊去氧胆酸（ursodeoxycholic acid，UDCA）
UDCA是目前唯一被美国肝脏病研究学会（AASLD）推荐并被美国食品和药品管理局（Food and Drug Administration，FDA）批准用于治疗PBC的药物[6]。UDCA是一种亲水性胆汁酸，具有扩张亲水性胆汁酸池、直接促进胆汁酸分泌、并阻断肠道的重吸收，有利于毒性胆汁酸从肝细胞清除；抑制胆酸诱导的肝细胞凋亡及抑制疏水性胆酸诱导的细胞毒性作用等功能[7]，UDCA的最佳使用剂量为13-15 mg/（kg?d），分次或一次顿服，建议长期使用[7]。若使用4年可延迟肝移植时间，若使用6年以上可延长肝移植后的生存率；有关报道，UDCA可降低食管静脉曲张的发生率；早期服用，可延缓组织学上的进展[8]。Zhang等[9]研究中Meta分析表现，UDCA可缓解了一部分的PBC患者的皮肤瘙痒症状和黄疸症状，降低血清ALT、ALP、IgG及IgM水平，延缓组织学进展，减少死亡率和肝移植手术。Boberg等[10]证实，UDCA不仅降低PBC死亡率，还可节省治疗费用。UDCA安全可靠，耐受性浩，但不能治愈PBC。对于UDCA效果不佳或病情较为复杂的因而影响UDCA治疗效果的病人可以根据个体情况调整治疗方案。
1.1 布地奈德（budesonide）
布地奈德是一种糖皮质激素受体/孕烷X受体（pregnane X receptor，PXR）激动剂，涉及胆汁酸（bile acids，BAs）的合成、代谢和转移，早期短期的联合布地奈德及UDCA的联合治疗效果是明显的。但对已有肝硬化的患者不推荐使用[8]。
1.2 甲氨蝶呤（methotrexate，MTX）
MTX作为免疫抑制剂，具有抑制淋巴细胞增生、抑制中性粒细胞产生粒细胞和单核细胞趋化因子以及抑制白介素6活性等作用，但对其效果评价不一。当UDCA治疗无效时，MTX的联合治疗可改善其症状及肝功能血清酶的改善。
1.3 法尼酯X受体（farnesoid X receptor，FXR）激动剂
6-α乙基鹅去氧胆酸（obeticholic acid，OCA）是半合成的鹅去氧胆酸（chenodeoxycholic acid，CDCA）的衍生物，可激活FXR；FXR是一种胆汁酸活化的核受体，当胆汁淤积时胆汁酸很高的储存于肝细胞内，经OCA调节后肝细胞可不被胆汁酸破坏，调节胆汁酸核胆固醇代谢，具有抗淤胆、抗纤维化作用。对UDCA治疗效果不佳者可用此FXR可以为新的治疗选择。
期刊文章分类查询,尽在期刊图书馆
1.4 环孢素A（cyclosporine A）
环孢素A是强有力的免疫抑制剂，可抑制机体的某些免疫反应而被用于PBC的辅助治疗，环孢素A不仅可改善瘙痒症状，还可以降低肝功酶学指标，但大部分患者出现高血压及肾毒性作用，应慎用。对PBC肝脏移植术后患者可预防术后排异反应。
1.5 苯扎贝特（bezafibrate）
苯扎贝特为常用的降血脂药物，是一类人工合成的过氧化物增殖体激活受体α（peroxisome proliferator-activated receptor α，PPARα）的配体。当UDCA疗效不佳时，苯扎贝特联合UDCA治疗不仅明显缓解PBC的瘙痒症状，而且也显著改善肝脏生化指标及组织学改变。
1.6 利妥昔单抗（rituximab）
利妥昔单抗是一种选择性消耗B细胞的抗CD20单克隆抗体，其与B淋巴细胞上的CD20结合，进而引发B细胞溶解的自身免疫反应。B细胞参与PBC发病机制中免疫机制的非化脓性胆管炎和胆管破坏的炎性改变。Myers等研究显示，利妥昔单抗选择性地消耗B细胞安全可行，并与PBC的自身抗体生成下降显著相关，但对UDCA反应不佳者的血生化指标却作用有限。
1.7 骨髓间充质干细胞（BM-MSC）移植
BM-MSC是有多向分化潜能的多能干细胞，具有调节免疫、阻止炎性介质释放以及修复病损组织的功能。BM-MSC可通过分泌多种调节性细胞因子如TGF-β、肝细胞生长因子、IL-10等促进活化的肝星状细胞凋亡，抑制胶原形成。临床上已有BM-MSC用于晚期PBC肝硬化的治疗。
1.8 肝移植
肝移植是唯一对终末期的PBC患者有效的治疗方案[4]。Neuberger将PBC肝移植手术指证归纳为：1.难以得到控制的乏力症状及瘙痒等临床表现，并患者的生活质量受到了严重的影响；2.若不行肝移植手术治疗时存活时间少于1年的患者[8]。肝移植术后的5年生存率接近80%，但术后有一定的复发问题。
参考文献：
[1]李远军；原发性胆汁性肝硬化发病相关危险因素研究进展，实用肝脏病杂志2014年1月第17卷第1期.
[2]唐劼，卢洁，闫惠平．自身免疫性肝病相关自身抗体谱的检测和临床意义［Ｊ］．世界华人消化杂志，2013，，21（25）；2544-2550．
[3]黄珊珊，马雄；IgM 在原发性胆汁性肝硬化中的免疫学意义及其临床应用，中华检验医学杂志2013，36（3）.
[4]黄颖秋. 原发性胆汁性肝硬化发病机制的研究进展. 世界华人消化杂 2012；20：2761-2770
[5]Boonstra K，Kunst AE，Stadhouders PH，Tuynman HA，Poen AC，van Nieuwkerk KM，Witteman EM，Hamann D，Witteman BJ，Beuers U，Ponsioen CY；the Epi PSC PBC study group. Rising incidence and prevalence of primary biliary cirrhosis：a large population-based study. Liver Int 2014 Jan 6.
[6]Lindor KD，Gershwin ME，Poupon R，Kaplan M，Bergasa NV，Heathcote EI．Primary biliary cirrhosis．Hepatology. 2009 Jul；50（1）：291-308.
[7]A1一H arthy N，Kumagi T．Natural history and management of prim ary biliarv cirrhosis．Hepat Med 2012；4：61.
[8]罗红，春梅浙. 原发性胆汁性肝硬化的治疗进展. 国际消化病杂志 2008，2（28）.
[9]Zhang Y，Lu J，Dai W Wang F，Shen M，Yang J，Zhu R，Zhang H，Chen K，Cheng P，He L，Wang C，Xu L，Zhou Y，Guo C．Combination therapy of ursodeoxycholic Acid and corticosteroids for primary biliary cirrhosis with features of autoimmune hepatitis：a meta-analysis．Gastroenterol Res Pract 2013；2013：490731
[10]Boberg KM，Wisl?ff T，Kj?llesdal KS，St?vring H，Kristiansen IS．Cost and health consequences of treatment of primary biliary cirrhosis with ursodeoxycholic acid．Aliment Pharmacol Ther. 2013，Oct；38 （7）：794-803.
作者简介：任粉玉，通讯作者，女，出生年月（具体到月份）196503，朝鲜族，吉林省延吉市，博士，教授，副主任，研究方向肝脏病学。延边大学附属医院。
论文作者:赵鲜虎,任粉玉
论文发表刊物:《健康世界》2017年14期
论文发表时间:2017/10/10
标签：胆汁论文; 肝硬化论文; 原发性论文; 胆酸论文; 患者论文; 症状论文; 肝移植论文; 《健康世界》2017年14期论文;