哈尔滨市第四医院心内二科 黑龙江哈尔滨 150026
【摘 要】目的：评价托伐普坦联合米力农治疗难治性心力衰竭的临床疗效及安全性。方法：120例难治性心力衰竭患者按照随机数字表法分为基础治疗组、托伐普坦组、米力农组和联合用药组，各30例。基础治疗组患者给予洋地黄、血管紧张素转换酶抑制剂、螺内酯、呋塞米等综合治疗；托伐普坦组患者在基础治疗组基础上加用托伐普坦；米力农组患者将基础治疗基础上加用米力农；联合用药组患者在米力农组基础上加用托伐普坦。观察4组患者治疗前与治疗7天后的血压、心率、呼吸困难和全身临床症状改善程度、24小时尿量变化；静脉血钠离子、钾离子、肾功能、脑钠肽（BNP）、左室射血分数（LVEF）等相关指标的变化。结果：给药7天后，与基础治疗组相比较，托伐普坦组、米力农组和联合用药组患者的血压、心率显著下降，呼吸困难和全身临床症状显著改善，24小时尿量显著增加，BNP显著下降，LVEF明显升高，差异均有统计学意义（<0.05）；其中，联合用药组患者改变尤为明显，与托伐普坦组、米力农组比较，差异均有统计学意义（<0.05）；但血清电解质及肾功能没有明显差异。结论：托伐普坦和米力农联合用药治疗顽固性心力衰竭疗效显著，尤其优于单一用药。
【关键词】托伐普坦；米力农；联合用药；难治性心力衰竭
难治性心力衰竭是临床很常见的危重症，部分心衰患者经内科优化治疗，但休息时仍有症状，有心源性恶病质，且须长期、反复住院。其中大剂量利尿药的使用常导致患者电解质紊乱和肾功能受损，导致死亡率升高。精氨酸加压素（Argipressine，AVP）在肾脏的水代谢调节中发挥重要的作用。研究发现，左心室功能障碍患者的血浆AVP水平明显升高，容量负荷明显增加；血管加压素V2受体拮抗药（托伐普坦）不仅可使充血和血钠过低现象迅速改善，还可阻碍左心室功能不全病情进展。另外研究发现，托伐普坦与常规利尿药合用可致患者体重减轻而无血钠过低及肾功能恶化。
米力农是磷酸二酯酶抑制剂，是人工合成的双吡啶化合物。通过抑制磷酸二酯酶，使心肌细胞内环磷酸腺苷（CAMP）浓度增高，细胞内钙增加，心肌收缩力加强，心排血量增加。其血管扩张作用可能是直接作用于小动脉或所致，从而可降低心脏前、后负荷，降低左心室充盈压，改善左室功能，增加心脏指数，但对平均动脉压和心率无明显影响。本研究主要观察托伐普坦与米力农联用对难治性心力衰竭的临床疗效及安全性，探索延缓衰竭心脏恶化的最佳治疗方法。
1 资料与方法
1.1纳入与排除标准
纳入标准：（1）难治性心力衰竭诊断符合《中国心力衰竭诊断和治疗指南2014》诊断标准[ 1]；（2）入院时为美国纽约心脏病学会（NYHA）心功能分级Ⅲ～Ⅳ级；（3）在合理使用利尿剂、洋地黄、血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂、醛固酮受体阻滞剂等情况下，仍有呼吸困难、肺部湿啰音、凹陷性水肿、尿量减少等临床症状的患者。
排除标准：（1）严重感染、贫血、甲状腺功能亢进等病因或诱因诱发的心力衰竭；（2）由于使用左心室辅助装置、血容量不足、急性心肌梗死或急性心肌炎等原因造成的急性心力衰竭者。（3）严重室性心律失常及肝、肾功能不全者。
1.2 研究对象
选择2015年12月-2016年12月哈尔滨市第四医院收治的难治性心力衰竭患者120例；其中男性64例，女性56例；年龄52～78岁，品均年龄（64.34±6.64）岁。按照随机数字表法分为基础治疗组、托伐普坦组、米力农组和联合用药组，给30例。各组患者的性别、年龄、身高、既往史、心功能分级等一般资料比较，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性，详见表1。所有患者均知情同意并签知情同意书。
表1 4组患者基本资料比较（`x±s，n=30）
1.3 治疗方法
基础治疗组患者给予洋地黄、血管紧张素转换酶抑制剂、螺内酯、呋塞米等综合治疗；托伐普坦组患者在基础治疗组基础上加服托伐普坦片（浙江大冢制药有限公司，批准文号：国药准字H20110115，规格：15mg）15mg，qd；米力农组患者将基础治疗组的基础上加用米力农注射液（鲁南贝特制药有限公司，批准文号：国药准字H10970051，规格：5mg）静脉泵入，以50ug/kg缓慢静注，继以0.75ug/（kg.min）静脉泵入共10mg，qd[ 3]；联合用药组患者在米力农组基础上加用托伐普坦片，用法同上。
2 结果
2.1 4组患者治疗前后临床症状比较
与治疗前比较，治疗7天后，4组患者心率、血压、呼吸困难、肺部湿啰音、下肢水肿情况明显改善，差异有统计学意义（p<0.05）；与基础治疗组比较，托伐普坦组、米力农组和联合用药组患者各临床症状改善更为明显，差异有统计学意义（p<0.05）；联合用药组与托伐普坦组或米力农组比较，差异也有统计学意义（p<0.05）。4组患者治疗前后临床症状比较见表2。
表2 4组患者治疗前后心率、血压比较（`x±s，n=30）
注：与联合用药组比较，＊P<0.05
2.2 4组患者治疗前后代谢参数和血液参数比较
治疗7天后，与基础治疗组相比，托伐普坦组、米力农组和联合用药组患者24小时尿量显著增加，钠尿肽（BNP）含量显著降低，差异有统计学意义（p<0.05）；其中，联合用药组患者的改变最为显著，与托伐普坦组或米力农组比较差异均有统计学意义（p<0.05）。托伐普坦组、米力农组和联合用药组患者肾功能、电解质均无明显不利影响。4组患者治疗前后代谢参数和血液参数比较见表3。
表3 4组患者治疗前后代谢参数和血液参数比较（`x±s，n=30）
注：与联合用药组比较，＊P<0.05
2.3 4组患者治疗前后超声心动图指标比较
与治疗前比较，治疗7天后，4组患者左心室射血分数（LVEF）、心脏指数（CI）明显升高，差异有统计学意义（p<0.05）；与基础治疗组比较，托伐普坦组、米力农组和联合用药组患者的左心室射血分数改善更为明显，差异有统计学意义（p<0.05）；其中，联合用药组患者的改变最为显著，与托伐普坦组或米力农组比较差异均有统计学意义（p<0.05）。4组患者治疗前后超声心动图指标比较见表4。
表4 4组患者治疗前后超声心动图指标比较（`x±s，n=30）
注：与联合用药组比较，＊P<0.05
3 讨论
心力衰竭是一种复杂的临床症候群，高致死率和致残率使其已经成为迫切需要解决的重大公共卫生问题。难治性心力衰竭是心力衰竭的终末阶段[ 3]；随着病情的进展患者住院次数越来越多，间隔时间越来越短，且住院时间也越来越长。在如何改善此类患者的临床症状，改善生活质量，延长寿命等方面临床工作者面临着巨大的挑战。传统治疗策略是应用正性肌力药物、利尿剂和血管扩张剂使患者血液动力学稳定，缓解心力衰竭症状[ 4]；最新的治疗策略则转变为以改善心室重构为主的长期修复策略。难治性心力衰竭患者的症状与过多的水钠潴留或应用利尿剂不当导致低钠血症有关，因此合理的利尿剂和减轻心脏前负荷是改善症状的关键。托伐普坦与目前的常用的利尿药不同，属于9肽AVP-V2R拮抗药，是一种新型利尿药，其通过减少肾脏对水的重吸收，促进肾脏排出多余的水，从而减轻心脏的前负荷，但不增加Na+的排泄[ 5]。研究发现，难治性心力衰竭患者在常规治疗的基础上加用托伐普坦可明显改善水钠潴留和心力衰竭的的充血症状。心输出量严重降低的患者通常应用正性肌力药物。米力农是一种心肌磷酸二脂酶-III（PDE-III）抑制剂，使cAM P浓度提高，调节内膜L型钙通道，Ca2+ 进入心肌细胞内增多，产生正性变力作用 [6]。血管平滑肌的 PDE-Ⅲ受抑制后引起cAMP积聚，平滑肌细胞 Ca2+ 的外流增加，引起动静脉血管松弛扩张。米力农可通过增强心肌收缩、增加心脏排血量，同时对血管平滑肌有直接的松驰作用，增强心肌的能量利用[ 7]，降低肺动脉楔压及减轻循环血管阻力，改善心功能和氧供而不增加心率 [8]，迅速改善心脏功能，纠正心力衰竭的作用 [9]。严重心衰时，神经内分泌系统常被激活，导致血流动力学改变，引起血管内皮功能紊乱，内皮素升高，心力衰竭恶化，米力农能使血浆内皮素水平下降，使某些神经内分 水平下降，从而改善心力衰竭。
本研究结果表明，与基础治疗组相比，治疗7天后，托伐普坦组、米力农组和联合用药组患者的24小时尿量显著增加，其中联合用药组患者的尿量增加最为显著，提示联合用药可有效改善患者水钠储留，减轻心脏容量负荷。而且，联合用药还能更明显地改善患者呼吸困难、肺部湿哆音、下肢水肿等心力衰竭的症状及体征，而对肾功能、电解质无明显不利影响，这可能与托伐普坦利尿作用强大，能改善血流动力学和增加肾血流量。BNP是反映心室压力及容量负荷的指标，目前被普遍用于判断心力衰竭的存在与否及其严重程度和预后。本研究结果表明，与基础治疗组相比，托伐普坦组、米力农组和联合用药组患者的BNP含量显著下降，其中联合用药组患者下降得尤为明显，提示联合用药的短期预后效果良好。与基础治疗组相比，治疗7天后，托伐普坦组、米力农组和联合用药组患者的LVEF、CI 均明显升高，其中联合用药组患者的改变更为显著。上述结果表明，托伐普坦和米力农均能有效改善左心室收缩功能，且在一定程度上有改善心肌重构的作用，两者联用短期预后效果更佳。有研究报道，托伐普坦和米力农的不良反应主要为低血压降明，本研究中出现1例，经对症处理后好转。
本研究不足之处在于样本数量较少、观察时间较短、未跟踪监测患者远期疗效及各项实验室指标，有关托伐普坦和米力农两药联用的其他疗效及最大获益尚需今后大量的循证医学证据进一步证实。
参考文献：
[ 1 ] 中华医学会心血管病学分会，中华心血管病杂志编辑委员会. 中国心力衰竭诊断和治疗指南2014 [ J ] . 中华心血管病杂志，2014，4 2（2）：9 8 - 1 2 0 .
[ 2 ] BLAIR J，ZANNAD F，KONSTAM M，et al. Continental differences in clinical characteristics，management and outcomes in patients hospitalized with worsening heart failure [ J ]，J Am Coll Cardio，2 0 0 8，52（2 0）：1 6 4 0 -1 6 4 8 .
[ 3 ] NODARI S，JAO G T，CHIONG J R. Clinical utility of tolvaptanin the management of hyponatremia in heart failure patients[ J ] . Int J Nephrol Renovasc Dis，2 010，3（1）：5 1 - 6 0 .
[ 4 ] 周桂坤，邹阳春，王明晓，等.慢性充血性心力衰竭合并低钠血症的病理生理学机制及治疗进展[ J ] . 中国医药导刊，2011，1 3（3）：3 9 4 -3 9 6 .
[ 5 ] N A G L E R E V，VANMASSENHOVE J，VAN DER VEER SN，et al. Diagnosis and treatment of hyponatremia：a system aticreview of clinical practice guidelines and consensus statements[ J ] . BMC M ed，2014，1 2：1.
[ 6 ] MATSUE Y，SUZUKI M，SEYA M，et al. Tolvaptan reduces the risk of worsening renal function in patients with acute decompensated heart failure in high-risk population [ J ] . Cardiol，2013，6 1（2）：16 9 -1 7 4 .
[ 7 ] ZMILY H D，DAIFALLAH S，GHALI J K. Tolvaptan，hyponatremia，and heart failure [ J ] . Int J Nephrol Renovasc D is，2011，4（1）：5 7 - 7 1 .
[ 8 ] 张宜春，徐岩，辜和平. 米力农对老年难治性心力衰竭患者心率震荡的影 响[ J ] . 实 用临床医药杂志，2010，14（23）：48 .
[ 9 ] Albrecht C A，Giesler G M，Kar B，et al . Intravenous milri-none infusion improves congestive heart failure cause by diastolic dysfunction：a brief case series[ J ] .Tex Heart Inst J，2005，32（2）：220 .
论文作者:刘书文,侯丽云,王晶美,孙淑芳,于畅
论文发表刊物:《航空军医》2017年第3期
论文发表时间:2017/4/10
标签：患者论文; 心力衰竭论文; 基础论文; 统计学论文; 症状论文; 难治论文; 差异论文; 《航空军医》2017年第3期论文;