徐丹 韩晓伟（通讯作者）
（辽宁中医药大学基础医学院免疫与病原生物教研室 辽宁 沈阳 110847）
【摘要】 白色念珠菌感染的严重程度与机体免疫系统密切相关。研究发现,白色念珠菌感染人体时,刺激机体产生固有免疫、细胞免疫和体液免疫应答。其中特异性细胞免疫占主导地位。了解认识白色念珠菌感染的免疫应答对诊断、治疗及预防白色念珠菌感染具有重要意义。?
【中图分类号】R394 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2016）12-0197-03
念珠菌是真菌的一个分属，它是一种条件致病菌,分布在人体的口咽、肠道、皮肤、泌尿道、皮肤等。现已经发现有400多种念珠菌，大约有几十种可以引起人类感染，在正常情况下，念珠菌寄居于人体，与人体处于互利状态，致病力较弱。当机体患各种慢性疾病或长期应用抗生素、激素导致免疫系统受到损害、菌群失调都易患念珠菌感染，白色念珠菌为念珠菌中最常见的一种。白色念珠菌感染机体时，机体会产生免疫应答，非特异性及特异性应答均有，对免疫应答的研究有助于白色念珠菌感染的预防和治疗。本文对白色念珠菌感染的免疫研究加以综述。
1.白色念珠菌感染的固有免疫应答
参与固有免疫应答的成分主要有固有免疫细胞及固有免疫分子二部分。
1.1 固有免疫细胞包括树突状细胞、中性粒细胞、巨噬细胞和NK细胞等。树突状细胞可识别不同形态的白色念珠菌，启动免疫应答，具有吞噬、抗原提呈和调节免疫功能。
白色念珠菌被树突状细胞吞噬后，树突状细胞分泌IL-12、 IL-6、NO、IFN-γ及TNF-α等细胞因子，调节CD4＋T细胞向Th1型细胞分化，介导细胞免疫应答；树突状细胞摄取菌丝状态的白色念珠菌时产生IL-4和IL-10，抑制IL-12的产生，启动Th2型免疫应答，促进B淋巴细胞发育和介导体液免疫[1]。可提高机体对白色念珠菌的抵抗力，现受关注的“佐剂”型疫苗就是以树突状细胞为基础研发的。中性粒细胞启动免疫反应主要通过分泌细胞因子和免疫调节分子发挥作用。中性粒细胞在抗白色念珠菌感染时存在复杂的双向调节途径[2]，在低毒性白色念珠菌感染时可分泌IL-12，高毒性白色念珠菌感染时分泌IL-10，IL-10可抑制白色念珠菌被吞噬，加重感染。吞噬和杀伤白色念珠菌主要是巨噬细胞和NK细胞，巨噬细胞能吞噬白色念珠菌，阻止白色念珠菌分化为菌丝；同时能合成分泌IL-12、IL-6及TNF-α等细胞因子，增强吞噬功能。而且巨噬细胞表面有一些受体如补体受体、甘露糖受体、Fc受体等能够促进巨噬细胞识别病原体，增强吞噬作用，更好地清除白色念珠菌。体内白色念珠菌感染，NK细胞被激活，它可分泌细胞因子激活吞噬细胞，杀灭白色念珠菌。
1.2 固有免疫分子
有研究发现白色念珠菌感染时机体防御素明显升高，人体有α、β防御素，对病原微生物有明显杀毒作用。白色念珠菌侵入机体可直接激活C3启动补体旁路途径；同时，甘露糖结合凝集素通过凝集素位点与白色念珠菌结合，使白色念珠菌集集并激活补体的凝集素途径，通过溶细胞和溶菌等作用清除白色念珠菌[3]。溶菌酶是水解酶的一种，又被称为胞壁质酶或N-乙酰胞壁质肽聚糖水解酶。1922年英国细菌学家Fleming发现人的唾液、眼泪中存在明显溶解细菌细胞壁的成分，因其具有溶菌作用，故命名为溶菌酶，从此开始了对溶菌酶的研究并不断有新的进展[4]。有研究表明溶菌酶的分子表面有一个容纳多糖底物6个单糖的裂隙，是其活性部位。溶菌酶分为真菌细胞壁和细菌细胞壁溶菌酶。真菌细胞壁溶菌酶包括几丁质酶和β-葡聚糖酶。几丁质酶主要用于真菌胞壁的降解和重组，β-葡聚糖酶包括β-（1,3）葡聚糖酶、β-（1,6）葡聚糖酶和甘露聚糖酶等，主要可分解真菌细胞的细胞壁，还可对几丁质酶起到协同降解细胞壁作用。将几丁质酶和β-葡聚糖酶合用，抗真菌作用可明显提高。TLR是目前固有免疫中较活跃的因子。TLR能识别多种微生物，是重要的识别受体，可通过信号传导激发免疫应答。
2.白色念珠菌感染的细胞免疫应答
当白色念珠菌感染人体时，可刺激机体产生免疫应答，既有非特异性免疫应答，也有特异性细胞免疫和体液免疫作用，其中特异性细胞免疫被认为处于主导地位[5]。参与细胞免疫应答成分主要有为CD8+T细胞、CD4+T细胞及多种细胞因子。
2.1 CD8+T细胞
机体感染的白色念珠菌及其抗原经抗原提呈细胞处理，被提呈给CD8+T细胞。CD8+T细胞的主要功能是细胞毒作用。激活的CD8+T细胞可借助于胞质颗粒中的细胞毒素如穿孔素、颗粒酶及颗粒溶解素和诱导性合成膜分子与细胞因子，杀伤白色念珠菌感染的靶细胞或诱导靶细胞凋亡，达到清除消灭白色念珠菌的目的[6]。
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2.2 CD4+T细胞
当白色念珠菌感染机体后CD4+T细胞向Th1或Th2型T细胞分化，通过TLRs-MyD88信号传导启动Th1型免疫应答，Th1细胞分泌IL-2、IL-12、IFN-γ及TNF-β等细胞因子激活细胞免疫发挥作用[7]。IL-2能增强自然杀伤细胞功能，活化Th1细胞，影响免疫因子的产生。IL-12是有效的NK细胞活化剂，也是Th1细胞的分化激活剂[8]，参与白色念珠菌的免疫应答。Th2细胞分泌的IL-4、IL-5、IL-6、IL-10因子，作用抑制吞噬细胞及Th1型细胞的功能，降低机体对白色念珠菌的抗感染能力。Th1和Th2细胞相互影响、相互调节，机体内Th1/Th2平衡决定了机体与白色念珠菌之间的关系[9]。目前Th1细胞分泌的细胞因子杀伤白色念珠菌机制研究较明确。包括：①趋化募集及激活巨噬细胞、淋巴细胞等细胞，促进骨髓干细胞分化；②激活NK细胞，促进其杀伤感染白色念珠菌的靶细胞；③与IgG2а抗体的形成有关。IgG2а抗体可激活补体，消除吞噬细胞中的念珠菌；④促进CD8+T细胞增殖[10]。Th1型T细胞对机体有利。
3.白色念珠菌感染的体液免疫应答
3.1 白色念珠菌感染中抗体的作用机制
机体感染白色念珠菌后产生抗体，抗体通过多种机制来发挥作用，有保护性抗体及非保护性抗体。抗体的作用主要有：①与念珠菌表面黏附蛋白相结合，阻碍念珠菌在机体黏附；②抗体与其分泌物结合，体内补体被激活启动杀菌过程；③抗体Fc段可激活NK细胞及吞噬细胞，清除白色念珠菌；④通过吸附糖类抗原来参与免疫调节。
人们对白色念珠菌的感染的免疫应答机制有很多方面还需进一步研究，更完善的免疫应答机制对疫苗、药物的研发提供充分的理论依据，有着较好的实际意义。
3.2 抗体在机体抗白色念珠菌疫苗中的应用
目前研究较明确的抗原主要有天冬氨酸蛋白酶（Sap）、甘露糖蛋白（MP）和热休克蛋白90（Hsp90）。Sap是白色念珠菌侵袭破坏宿主组织重要的毒力因子，抗纯化Sap2和变性重组Sap2的抗体都具有保护作用[11]。MP有很好的免疫原性，诱导机体产生免疫应答。实验表明，脂质体为佐剂的甘露糖疫苗有较好的防御价值，也能解决减毒疫苗引起的再感染问题[12]。Hsp90是一种重要的毒性分子，也是一种免疫优势抗原。有研究表明，抗Hsp90的抗体具有保护作用，Hsp90或其特异性抗体为诊断白色念珠菌感染提供了一种有用的血清学标志物，有望成为防止白色念珠菌的候选疫苗[13]。
综上所述，白色念珠菌感染机体时，可刺激机体产生免疫应答，该过程较复杂，有很多方面需要我们进一步继续研究。众所周知，白色念珠菌感染现呈逐渐上升趋势，感染的程度有简单的皮肤局部感染，亦有多器官弥漫的深部组织感染，严重的威胁患者生命，因此，白色念珠菌感染机体后免疫机制的深入研究对临床药物的研发，可提供坚实的理论依据。
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基金资助：国家自然科学基金资助项目（No.81173145;81403208）
论文作者:徐丹,韩晓伟（通讯作者）
论文发表刊物:《医药前沿》2016年4月第12期
论文发表时间:2016/5/19
标签：念珠菌论文; 细胞论文; 白色论文; 免疫论文; 机体论文; 抗体论文; 细胞因子论文; 《医药前沿》2016年4月第12期论文;