延边大学临床学院 吉林延吉 133000
1.病历简介
患者男性，82岁，汉族。患者缘于入院1个月前无意间触及右下腹一肿物，质地略硬，无明显压痛，无恶心、呕吐、腹胀等症状，因无明显症状，当时未予重视，未到医院就诊。7天前患者自觉腹部肿块处疼痛，呈持续性隐痛，无黑便、恶心、呕吐、腹胀等症状。于我院就诊，故以“右下腹占位”为诊断收入院。患者既往诉有“贲门失迟缓症”20余年，一直进流食，“白内障”病史10余年，现已失明。否认高血压、冠心病、糖尿病病史，否认传染病史，否认外伤史，否认食物、药物过敏史，否认家族遗传性疾病。
入院查体：体温：36.7℃，脉搏：76次/分，呼吸：18次/分，血压：150/90mmHg，腹平坦，未见腹壁静脉曲张及胃肠型、蠕动波。右下腹可触及一大小约8×10cm的质硬包块，有轻度压痛。余腹无明显压痛、反跳痛及肌紧张，肝脾肋下未触及，Murphy征（-），无移动性浊音，肠鸣音正常，约3次/分。
辅助检查：血常规：血红蛋白125 g/L，出凝血功能、肝肾功能等入院常规检查未见明显异常。腹部强化CT示（图1）：右下腹可见团块状软组织密度影，形状不规则，大小约12.2×7.1cm，增强扫描后不规则强化，与小肠分界不清。肝脏大小、形态未见明显异常，表面光整，肝实质内未见明显异常密度影。肝内胆管、肝管未见扩张。胆囊结石。胆总管未见扩张。脾脏、胰腺大小形态正常，实质内未见异常密度影。胃窦部壁局限性增厚，腹腔及腹膜后未见明显肿大淋巴结影。双肾囊肿。膀胱、前列腺未见明显异常。未见腹腔积液及游离气体。考虑胃肠道间质瘤。
术中见（图2）：距回盲部约150cm处小肠壁肿块，大小约14×12cm，呈菜花样，质地中等，肿块与周围肠管及系膜等组织明显粘连，肿块已破裂出血，腹腔内约有200ml血性液体。用切割吻合器切除部分肠管及肿块组织。近端与远端肠管侧侧吻合，温生理盐水3000ml冲洗。术后患者经胃肠减压、抗炎、止血、静脉营养等治疗。术后病理回报示：15×10×6cm灰白褐色结节状肿物（图2），切面实性，部分处出血坏死，部分处破裂，周围见3×2cm小肠，粘膜隆起。免疫组化CD34（+），CD117（+），SMA（-）Dogl（+）S-100（-）Ki67）（局部10%-20%）。病理诊断：小肠胃肠道间质瘤（危险度高度），核分裂10＜50HPF，伴坏死，肿物位于粘膜下层至浆膜层。2周后痊愈出院。
2.讨论
胃肠道间质瘤（GIST）是常见的胃肠道间叶源性肿瘤，发病率约每年 1~2/10 万[1]。免疫组化检测通常表达CD117，表明起源于胃肠道卡哈尔细胞（Cajal cell）。镜下可见其由未分化或多潜能的梭形或上皮样细胞组成。最早一直将其作为“奇特的消化道平滑肌肿瘤”，归为上皮样平滑肌瘤。1998年日本学者 Hirota[2]等提出GIST可能是起源于胃肠道肌间神经丛的间质干细胞的Cajal细胞，现认为既往约95%的平滑肌肿瘤实为 GIST。Cajal细胞是胃肠道起搏细胞，具有产生和传播慢波的功能，参与神经递质调节。现对于卡哈尔细胞的研究表明其形态、数量异常与胃肠动力紊乱有关，包括贲门失弛缓症、婴儿肥厚性幽门狭窄、糖尿病性胃肠病、先天性巨结肠等疾病[3]。研究表明GIST是由于c-kit基因9、11、13和17号外显子发生突变，PDGFRA（platelet -derived growth factorreceptor alpha，血小板衍化生长因子α）基因12和18号外显子突变。其所编码的 KIT或PDGFRA蛋白在无配体结合的情况下仍然能保持持续的自身酪氨酸蛋白激酶活性，从而激活下游的信号传导通路，进而导致连续不受抑制的瀑布式级联反应，引起肿瘤细胞不受控制的增殖[4]。
GIST临床症状缺乏特异性，患者多以消化道出血、腹部不适及发现腹部肿块等症状而就诊，因肿瘤破裂形成胃肠道穿孔及腹腔内出血等急腹症表现而就诊的个案也有报道。目前胃肠道间质瘤的术前诊断主要依靠影像学检查。目前影像学检查有腹部超声、血管造影、X线钡餐、螺旋CT、MRI等。CT作为胃肠道间质瘤的重要检查手段主要表现为：向腔内、腔外或同时向腔内和腔外生长的圆形或类圆形软组织肿块，不规则形或分叶状。良性直径多小于5cm，边界清，密度均匀，偶见钙化点，轻度压迫周围临近器官及组织。对于直径大于5cm者多考虑恶性，边界欠清，与周围组织粘连，形态多不规则，分叶状。密度多不均匀，其内见坏死、囊性变及出血[5]。对于GIST的确诊主要依靠术后组织病理诊断。包括大体病理学、组织病理学、免疫组织化学检测结果以及基因检测以综合判断，免疫组化抗体检测是病理诊断和鉴别诊断的重要依据，主要包括CD34、CD117、SMA、Dogl、S-100等。临床多采用联合检测CD117和CD34免疫组化结果综合判断。CD117阳性表达率高是公认的GIST特异性免疫表型，有良好敏感性和特异性，CD34特异性较差，其是一种骨髓造血干细胞抗原，在纤维源性肿瘤和间叶源性肿瘤中亦有表达，在GIST中阳性表达率约70%。平滑肌动蛋白SMA，S-100蛋白等有助于同神经鞘瘤、肌源性肿瘤等相鉴别[6]。
随着对于GIST相关分子病理、影像学、分子靶向治疗药物等研究的进步，其研究已经进入细胞、分子和基因水平的全新时期。对于GIST的治疗已不简单局限于手术治疗，包括内镜手术、腹腔镜手术等微创技术也有了新的认识。分子靶向药物伊马替尼是基于对肿瘤发生分子机制的了解而开发出的第一个抗癌新药。其临床应用，开创了肿瘤分子靶向治疗的新时代。现已被广泛应用GIST于术前、术后辅助、复发、转移及不能手术切除的 GIST患者，且疗效肯定。但容易产生耐药性且价格昂贵，限制了其临床应用。有研究已证实术前应用甲磺酸伊马替尼治疗可以减少肿瘤体积，降低其临床分期，从而降低手术风险及增加根治性切除的机会；对手术后复发的GIST，美国国立综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）发布的指南中推荐伊马替尼辅助治疗的时间为3年，口服伊马替尼400 mg/d已成为该病的标准一线治疗方案。国内王晓媚对65例中高度复发风险的GIST患者的临床资料研究表明，延长术后伊马替尼辅助治疗的时间至3年以上可以在一定程度上提高无复发生存时间，不良反应除乏力发生率明显升高外，其余均未发现明显升高的现象[7]。但迄今为止，外科手术切除仍是最主要和最有效方法。在2015年中华医学会外科学分会胃肠外科学组编写了胃肠间质瘤规范化外科治疗专家共识，为外科临床诊疗提供了重要的指南。对于GIST的手术治疗基本原则指南指出：GIST的外科手术应行完整切除肿瘤、肿瘤的假包膜和所在器官的部分组织，保持切除组织的完整性和切缘的肉眼及显微镜下阴性的R0切除。同时也对活检或标本处理、手术适应证及手术方式、腹腔镜手术治疗、复发转移性GIST的外科治疗等做了详细的指导。现对于GIST危险度分级较多的是2008年的NIH分级法（表1）。肿瘤破裂腹腔内种植复发机率增高，预后差。对于肿瘤破溃建议术中应当尽量去除破溃肿瘤，并应当使用大量温热蒸馏水或者温热生理盐水冲洗。如消化道大出血或腹腔大出血时，应当行急诊手术治疗。如情况允许可以考虑采用介入治疗进行血管栓塞。对于无法纠正低血容量休克病人，建议行开腹手术治疗。
本例患者瘤体巨大（15×10×6cm），临床较为少见，同时合并有腹腔内出血则更为少见，有文献报道病例以腹腔内出血，失血性休克为首发症状入院急诊手术；对于长期慢性贫血、消化道出血患者应警惕GIST可能。本例于入院时CT检查、术前血红蛋白、查体均未见明显腹腔内出血表现，但开腹后发现腹腔内积血，其出血是由于入院后至手术期间发生自发性出血还是麻醉后腹腔内压力变化导致破裂出血现尚不清楚，但患者为老年男性对疼痛不敏感，且近7天来肿块处隐痛不适，考虑肿瘤过快生长，不排除入院后至手术期间发生自发性出血的可能。间质瘤瘤体巨大生长迅速而其包膜菲薄，腹腔内压力改变及触碰容易发生破溃，导致腹腔内出血。如术中翻动过于粗暴肿瘤破溃，肿瘤组织松脆常无法钳夹止血，只能任其破溃导致腹腔内播散，因此有学者指出规范的无瘤手术操作，不主张瘤体触摸探查，手术过程中不要接触肿瘤，避免过度翻动导致肿瘤破溃。如肿瘤破溃则用纱布包裹缝扎固定，或生物胶喷洒肿瘤表面。有文献表明，胃肠间质瘤自发出血患者5年存活率只有 10%，死亡主要原因为术后复发[8]。
GIST的自发性破裂临床上比较罕见，如腹腔内出血量较多可以危及生命及腹腔种植转移。对于瘤体巨大直径＞10cm者，应注意瘤体早期破溃出血的可能，术前应注意有无腹膜炎及腹腔内积液体征，术中操作应轻柔，避免粗暴翻动。
参考文献：
[1]隋翔宇，胡三元.胃肠间质瘤的相关研究进展[J]，中国普通外科杂志，2014，23（10）：1411-1415.
[2]Hirota S，Isozaki K，Moriyama Y，etal.Gain-of-function mutations of c-kit in human gastrointestinal stromal tumors[J].Science，1998，279（5350）：577-580.
[3]李泽培，邱 野，彭 燕.Cajal 间质细胞与胃肠动力关系的研究进展[J]，胃肠病学和肝病学杂志，2014，23（9）：983-986.
[4]贺慧颖 方伟岗 钟镐镐等.165例胃肠道间质瘤中 c-kit和 PDGFRA基因突变的检测和临床诊断意义[J]，中华病理学杂志 2006，35（5）：262-266.
[5]郑育聪，李健丁，张瑞平.胃肠道间质瘤的影像学研究进展[J]，世界华人消化杂志2010；18（1）：49-53.
[6]宋彬，杜娟等.胃肠道间质瘤临床病理诊断研究进展[J]，中华实用诊断与治疗杂志，2015；29（2）：117-119.
[7]王晓媚，伊马替尼辅助治疗时间对中高度复发风险胃肠间质瘤患者无复发生存的影响[J]，世界华人消化杂志，2014，22（16）：2351-2356.
[8]师英强 杜春燕.预防胃肠道间质瘤的复发转移[J]，肿瘤研究与临床，2006，18（8）：527-529.
第一作者：顾汉宝，男，延边大学临床学院2014级专业硕士研究生
*通讯作者：金星林，主任医师，博士研究生导师，硕士生导师，教授
论文作者:顾汉宝,金星林
论文发表刊物:《健康世界》2016年第21期
论文发表时间:2016/11/25
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