海南锦瑞制药有限公司 海南省海口市 570100
摘要：本文简介了基因毒素杂质的概念，对药物制作过程中的潜在杂质进行简单的概述，并重点讨论的“避免-控制-清除”策略与方法。
关键词：药物研发；基因毒性杂质；控制策略；方法
一、毒素门事件在制药行业中的影响
2017年6月，在欧洲的药物检测中发现一些抗艾滋病药物中含有大量的基因毒素杂质，制药商决定召回所有的药物[1]。2018年7月，花海制药的高血压药中被检测出含有微量的基因毒性杂质，全球市场被召回。2018年8月印度制药公司检测出基因毒性杂质，相关的14批药物被公司召回。
毒素门事件不但给患者们带来了巨大的隐患，对企业也是一种巨大的经济损失，这件事情给整个制药行业带来了一个警告。
二、基因毒性杂质的基本概念
基因毒素是一种能够直接将DNA破坏或者引起身体内大量基因突变的物质。它能够使人类身体内的染色体断裂、插入或修饰复制中的DNA和使细胞发生突变。
三、可能具有基因毒性的警示结构
图1展示出了一部分基因毒性的警示结构官能团，这些官能团都能够与DNA发生反应。虽然这些官能团还不够详细，但是可以为基因毒素评估做出基本的评估。还有很多其他的基因毒性官能团，它们在当前的一些商业软件中例如DERKK、Mcase等便能够做出基本的评估[2]。由于基因毒性化合物例如芳香胺等作为原料制作药品时能够很大概率对药品成分带来基因毒性杂质污染，所以对GTI的检查、控制和预防一定要非常的严格。
四、基因毒性的控制策略与方法
制药的过程中使用“避免”-“控制”-“清除”的策略（表4、表5）来控制基因毒性，这样能够发挥最大的能力减少药品原料中的基因毒性杂质[3]。美国有的制药企业便规定必须按照如下规定来制作药品：（1）GTI或者PGI生成后保证至少还有四步才能得到最终产物，而且在每一步都要判断分析是否会清除PGI。（2）当需要测试耐热性时，需要在分离纯化前添加足够的GTI或者PGI类似保证检验产品的纯度。这么做最大的优点是能够将质量提高很多，而且分析方法也不需要太过复杂。（3）在倒数第二部的时候，必须严格检查PGI的含量，并将测出的含量进行验证，这样生产出来的药品质量才能有很好的保障。
对于一些潜在的遗传毒性杂质所使用的方法是利用质量源于设计提供详细的工艺分析和理解来确定杂质生产的边界区域。在实际的生产过程中，需要根据产品的质量信息对制药过程进行优化，并将一些制造过程中的参数限定在一定的范围内，建立相关的标准，最终保证药品的质量及其制作过程的稳定。在生产开发后期阶段，需要按照给基因杂质去除和残留方面制定的相关标准，对制药流程中的相关参数实行验证。然后根据确定下来的对药品质量和风险影响很大的参数，为这些参数制定严格范围，进而能够达到对产品质量和过程的控制，也能够减少这些杂质对药品质量的潜在影响[4]。在特殊的时候，需要使用毒理学实验来证明这种方法的可行性，并使用高级数学的方法来进行数据统计，最终实现使用大数据来对制药规则进行支持。这种利用数学工具进行的数据支持的策略，不但可以开发功能更多的API工艺，还能够减少目前设计研究人员非常在意的毒性杂质风险。
前几年出现了一种氯沙坦钾盐的五部合成方法，能够将55.5%的物质提炼出高达99.9%纯物质并制备了API。优点是成本比较低，整个过程压缩率高，很少有不要步骤，反应温度可以控制，也能够克服药品制作的副产物的燃烧和爆炸问题。但是缺点也很明显，制作过程中的药物反应温度非常的高，反应的时间也非常的长。另外，整个药品的制作过程中，完全没有毒性杂质DNMA的生成，只有少量的叠氮化物，但是这种物质在后续的处理中完全能够除掉。
五、结语
最近的十几年左右，无论是药物的研发还是药品原材料的生产，制药企业和各个国家的药物管理部门对药物中的基因毒性杂质的认识、了解、控制和清除都具有了一定的水平，也能够在一定程度上解决原材料中的GTI问题，也能够很好的实行“避免-控制-清除”的策略[5]。对于药品的研发，一定要仔细全面的考虑所有可能出现的基因毒性杂质，并按照风险估计和科学的方法来对制药过程进行优化，而必须遵守的规范如下：（1）新药品或者新的制作方法研发出来后，需要将GTI的前体试剂排除在外，并使用其他的物质作为反映的介质，一定要避免使用有基因毒性或者会导致细胞变异的试剂。（2）需要深度剖析制药过程中的化学反应原理和过程，一定要将相关参数控制在一定的范围内。（3）分析制作流程是否有GTI的存在，如果有一定要将其控制在TTC的限定值以下[6]。（4）对制药的流程实行实时的监控，有效的保证工艺过程的安全性和可靠性。（5）对于个别比较特殊的GTI，需要使用新的API提纯技术。
参考文献：
[1]谢含仪,林云良,张瑞凌,王珊珊,陈相峰.基因毒性杂质分析方法和前处理技术的研究进展[J].药物分析杂志,2018(10):1668-1676.
[2]张霁,张英俊,聂飚.药物研发中基因毒性杂质的控制策略与方法探索进展[J].中国医药工业杂志,2018,49(09):1203-1220.
[3]钱建钦,张云峰,王建,陈悦.UHPLC-MS法测定2种硫酸氢氯吡格雷晶型中的基因毒性杂质对甲苯磺酸甲酯[J].药物分析杂志,2017,37(11):1994-1999.
[4]袁抢云. 奥美沙坦酯中基因毒性杂质的检测分离及质量新标准研究[D].浙江工业大学,2017.
[5]李靖坤,王珊珊,林云良,王晓利,陈相峰.气相色谱-质谱联用法测定对甲苯磺酸脂类基因毒性杂质的方法学验证[J].当代化工,2017,46(02):378-380.
[6]戚立凯,狄斌.药物杂质研究方法最新进展[J].中国药科大学学报,2015,46(03):257-263.
论文作者:吴清苗
论文发表刊物:《医师在线（学术版）》2019年第04期
论文发表时间:2019/4/10
标签：毒性论文; 杂质论文; 基因论文; 药物论文; 药品论文; 方法论文; 官能团论文; 《医师在线（学术版）》2019年第04期论文;