期刊文章分类查询,尽在期刊图书馆
赵海鸣１ 刘 洪１ 程德云２
成都市第一人民医院 四川 成都 ６１００００
【摘要】 有抗氧化、减少炎性因子分泌、促进肺泡表面活性物质分泌以及协同抗菌等作用.因此,盐酸氨溴索被广泛应用于各种呼吸系统疾病的治疗,获得了较好的疗效.本文就目前有关盐酸氨溴索对呼吸系统作用的机制研究进行扼要介绍. 【关键词】 盐酸氨溴索; 抗氧化; 炎性因子; 肺泡表面活性物质; 离子通道; 抗生素【中图分类号】R７２２．１【文献标识码】B 【文章编号】１００１－５３０２(２０１５)０９－０８１８－０２
盐酸氨溴索,其化学成分为反式－４－[(２－氨基－３,５－二溴－苄基)氨基] 环己醇盐酸盐,属于溴己新的一种代谢产物,其对呼吸系统的作用越来越受到广泛的关注.除了作为粘痰溶解剂外,盐酸氨溴索还具有抗氧化、减少炎性因子分泌、促进肺泡表面活性物质分泌、协同抗菌的作用,已广泛应用于各种呼吸系统疾病的预防和治疗.本文就盐酸氨溴索对呼吸系统疾病的作用机制研究进展进行综述.
１ 祛痰作用早期的研究已证实,盐酸氨溴索具有确切的祛痰作用.Germouty和Jirou－Najou[１]在研究中发现,口服盐酸氨溴索可以降低痰液的黏度并显著地增加痰量, 且这种作用呈现剂量依赖性.给予３０mg/天或１２０mg/天对患者进行治疗,发现大剂量组除具有上述作用外,尚可加速痰液的排出和减轻咳嗽症状.Weiss等[２]的研究亦表明,口服盐酸氨溴索(９０mg/天)可显著提升肺部的自我清除功能,尽管这种作用并非在所有肺部区域均出现.同时,盐酸氨溴索还可加强气道纤毛的运动,从而加速痰液的排除和增强呼吸道的自净功能[３].盐酸氨溴索不但可应用于呼吸系统,在其他系统疾病中也同样有独特作用.刘阳等[４]的研究发现, 盐酸氨溴索可明显提高鼻黏液纤毛的输送率,可防止鼻窦炎的发生和迁延.周宣岩等[５]的研究亦表明,盐酸氨溴索溶解黏液的作用也能应用于治疗分泌性中耳炎上.在一项关于男性不育的研究中,盐酸氨溴索对黏液的作用也得到了体现.赖建平[６]在实验中发现,盐酸氨溴索可以显著缩短精液的液化时间,增加精子活动力和活动率.
总体而言,盐酸氨溴索不但可以促进纤毛正常功能的恢复, 加速纤毛的运动以恢复呼吸道的自净功能,而且还可以降低痰液的黏度从而降低痰液对呼吸道的粘附,调整黏液纤毛运输系统中黏液溶胶层/ 凝胶层的比例, 加速痰液的排出[７]. ２ 促进肺表面活性物质的合成有关的研究提示,新生儿呼吸窘迫综合征(neonatalrespiratorydistresssyndrome,NRDS)发病的根本原因是肺泡表面活性物质的合成减少.在对NRDS的研究中揭示,盐酸氨溴索能有效预防和降低NRDS的发病[８],提示盐酸氨溴索可能具有促进肺泡表面活性物质合成的作用.Sun等[９]发现对怀孕母兔进行盐酸氨溴索干预后,其所产幼兔肺组织的表面活性物质中饱和卵磷脂提高２２％.同时,Stettner等[１０]研究了盐酸氨溴索对博莱霉素所诱发的小鼠肺磷脂成分改变的影响;以博莱霉素(１０mg/kg)气道内应用后明显降低了肺泡灌洗液中磷脂酰胆碱的含量,尤其是不饱和磷脂,而对照组小鼠服用盐酸氨溴索(２mg/kg,２次/天,连续８天),则可以明显改善博莱霉素对肺内磷脂成分的影响,提示盐酸氨溴索具有促进肺表面活性物质分泌的作用.体外的试验也证实盐酸氨溴索预处理的A５４９ 细胞株对百草枯毒素具有更强的抵抗力并减少其细胞膜的微黏度的下降,从而提示盐酸氨溴索对表面活性物质合成的促进作用,可抵抗百草枯毒素对细胞的早期毒害作用[１１].在对急性呼吸窘迫综合征(ARDS)的研究中,也观察到了与新生儿一样的结果,说明盐酸氨溴索能加速肺泡表面活性物质的合成,明显改善ARDS患者的呼吸功能[１２].
３ 抗氧化作用氧自由基在肺部许多疾病如肺纤维化、囊性纤维化、急性呼吸窘迫综合征等的发病过程中起着重要的作用,近年来有关上述疾病治疗的研究中提示,盐酸氨溴索具有抗氧化的作用[１３].Gillissen等[１４]在研究乙酰半胱氨酸和盐酸氨溴索清除氧自由基的作用及其机制时认为,乙酰半胱氨酸可以清除H２O２ (hydrogenperoxide)、OH－(hydroxylradical)和HOCl(hypochlorousacid),从而减少细胞产生前炎性介质(TNF－α,IL－１).而盐酸氨溴索同样可以清除氧化物OH－,HOCl,减弱气道高反应性,刺激细胞表面活性物质的分泌.Teramoto等[１５]研究了盐酸氨溴索对嗜中性粒细胞的抑制效果,通过IgG活化刺激嗜中性粒细胞产生的过氧化物和H２O２ 可以被盐酸氨溴索以剂量依赖性方式抑制.同样盐酸氨溴索也呈现剂量依赖性地减少嗜中性粒细胞髓过氧化物酶和溶菌酶的释放,１００mmol/L的盐酸氨溴索,其抑制率可达３７．１％至６４．２％.
研究表明,盐酸氨溴索可以抑制活化的嗜中性粒细胞的反应,包括呼吸爆发、溶酶体的释放,这可能与盐酸氨溴索抑制了嗜中性粒细胞活化过程中某个环节,包括细胞内钙离子的浓度改变[１６].国内在关于心肺转流手术患者自由基水平的研究中也发现,盐酸氨溴索可抑制心肺转流手术所致的全身性炎性反应,减少自由基的产生,从而减轻缺血－再灌注损伤,且有一定的剂量依赖性[１７].对于吸入性肺损伤的研究中也观察到了同样的作用.邝土光等[１８]将盐酸氨溴索用于治疗COPD患者,治疗１４天后,治疗组全血超氧化物歧化酶、血浆NO 含量明显上升,血浆过氧化脂水平显著降低,提示细胞损伤明显减轻.Gillissen等[１９]探讨了盐酸氨溴索对体外培养的单核细胞及多形核细胞的抗氧化作用.体外用一定浓度的酵母多糖激活提取出自愿者血液中的单核细胞及多形核细胞,加入盐酸氨溴索和对照药物乙酰半胱氨酸、谷胱甘肽、超氧化物歧化酶等,孵化１~２h后,发现炎性细胞主要产物可以被盐酸氨溴索清除,并随着孵化时间的延长,抗氧化作用增强.提示盐酸氨溴索的抗氧化作用主要与直接清除反应性氧化代谢产物有关.Kim 等[２０]研究了盐酸氨溴索对体外激活的大白鼠肺泡巨噬细胞刺激功能性反应和细胞死亡的抑制效应.硅石诱发肺泡巨噬细胞释放大量氧自由基产物和溶酶体酶,蛋白激酶C(PKC)和酪氨酸激酶(PTK)活性以及细胞内钙水平增加,应用盐酸氨溴索后均明显被抑制.同时盐酸氨溴索减少超氧化物H２O２ 和NO的产生及巨噬细胞内酸性磷酸酶和溶菌酶的释放,抑制了细胞死亡,这可能与巨噬细胞活化过程中某个环节受到抑制有关.
４ 对炎性细胞因子的影响Gibbs等[２１]发现盐酸氨溴索对活化的人腺体肥大细胞和皮肤肥大细胞组织胺释放的抑制率可达到５０％以上.１００mmol/L的盐酸氨溴索可明显抑制炎性细胞释放组胺、白三烯、IL－４和IL－１３,若将各种炎性细胞在刺激前用盐酸氨溴索预孵化５－１５分钟,其抑制效果更明显;而对照药物N－乙酰半胱氨酸,无论给药的时间、浓度及活化的方式如何,在各种类型的细胞研究中并无明确的效果.Pfeifer 等[２２]收集外周血单核细胞及活化的支气管灌洗细胞,将其与不同浓度的盐酸氨
溴索一起进行体外培养,发现其可以减少培养组织上清液释放TNF－a、IL－２及干扰素－a,且与浓度呈正相关.除了能抑制上述细胞因子外,盐酸氨溴索对于血栓素有明显抑制作用同时对前列腺环素的合成和释放有促进作用从而减少血管及支气管收缩引起的血液和气道阻力增加,改善肺动脉高压和通气血流比例失调,并减少血小板和白细胞聚集,减轻肺部损伤[２３]. ５ 对气道功能的影响Tyrakowski等[２４]的研究结果显示盐酸氨溴索主要对气道壁粘膜受机械性刺激后所造成的Na＋跨上皮细胞转运产生影响.高浓度盐酸氨溴索可以增进Na＋流通,而当盐酸氨溴索低浓度时,Na＋流通便减弱.这种作用提示盐酸氨溴索可能是一种气道内壁细胞膜受体激动剂,主要参与内膜离子转运,以协调气道功能.Tyrakowski等[２５]还研究了盐酸氨溴索对气道壁跨上皮细胞电位差的影响,结果提示,盐酸氨溴索影响了跨上皮细胞电位差的一个组成部分,它与机械性刺激引起的离子转运相关.跨上皮细胞电位差的另一组成部分代表着稳定的离子转运,则不受盐酸氨溴索的影响;当代表机械性刺激的喷射状气道清洗液的pH 从７．４降到６．４时,与之相关的跨上皮细胞电位差部分明显受到抑制,甚至消失;而５mmol/L的盐酸氨溴索可以在pH６．４时还原与喷射液刺激相关的组织机械反应性;认为盐酸氨溴索可影响由咳嗽受体刺激所诱发的离子转运过程,从而增强咳嗽的清除作用.而Nemcekova等[２６]研究了１０mg/kg剂量的盐酸氨溴索对咳嗽反射的影响,认为盐酸氨溴索具有松弛气道平滑肌的作用.对机械性刺激诱发的猫咳嗽反射,腹膜内应用盐酸氨溴索抑制咳嗽反射的有效率达到５１．６％,口服的有效率则是３７．０４％.但盐酸氨溴索对乙酰胆碱所诱发的气道平滑肌收缩无任何影响.若盐酸氨溴索的浓度达到１mmol/L时,可以明显的抑制组胺所诱发的气道平滑肌的收缩.说明盐酸氨溴索在增强咳嗽清除作用的同时,能松弛气道平滑肌,减少气道阻力,维护气道功能的正常.
６ 对其他药物的协同作用Pairet等[２７]用盐酸氨溴索５０mg/(kg??天),口服１４天后,以乙酰胆碱诱发豚鼠的支气管痉挛,并静脉注射克仑特罗３、６或１２mg/kg以检测其解痉效用.结果发现,盐酸氨溴索组克仑特罗的ED２５为３．９８mg/kg,而对照组为５．８１mg/kg,说明盐酸氨溴索可明显提高克仑特罗解痉的疗效.马利军等[２８]将盐酸氨溴索和头孢哌酮/舒巴坦联用,发现给药后２~１２h,治疗组患者痰中药物浓度显著高于对照组,而血清中药物浓度在二组之间无差异.治疗组加用盐酸氨溴索后可增加头孢哌酮/舒巴坦在肺组织中的浓度,峰浓度达(４．３７±０．５０)mg/L,高于所有致病菌的体外MIC值;而对照组头孢哌酮/舒巴坦峰浓度仅为(３．１５±０．５３)mg/L;在肺组织中达峰时间,治疗组在用药开始后４h,对照组则在２h,证明治疗组中头孢哌酮/舒巴坦在肺内不但浓度高,且持续时间长,其肺内药代动力学指标明显优于对照组;同时,细菌学清除率及临床疗效均高于对照组,具有协同抗菌作用.Paganin等[２９]对比２４例COPD患者,通过支气管－肺泡灌洗、高效液相层析法检测血浆和支气管标本的药物浓度发现:使用盐酸氨溴索组的氧氟沙星在肺内的浓度高于对照组３倍.Fraschini等[３０]也证明红霉素、头孢呋辛、阿莫西林与盐酸氨溴索联用后在支气管内可达到更高的药物浓度与维持更长的时间.
综上所述,盐酸氨溴索不仅是一种粘痰溶解剂,还具有促进肺表面物质的合成、抗氧化作用、抑制炎性因子的释放、改善气道功能、与其他药物协同等诸多作用,显示了盐酸氨溴索对呼吸系统多方面保护作用.除用于治疗慢性阻塞性肺疾病外,还可用于预防和治疗新生儿呼吸窘迫征、肺纤维化、急性呼吸窘迫综合征、围手术期肺部并发症、中耳炎及呼吸道变态反应性疾病等疾病.然而,有关盐酸氨溴索更广泛的临床应用和具体作用机制可望在更多大规模的研究中得以进一步揭示.
参考文献[１] GermoutyJ&Jirou－NajouJL．Clinicalefficacyofambroxolinthetreatmentofbronchialstasis．Clinicaltrialin１２０patientsattwodifferentdoses．RespiraＧ[ tion１９９７;５１(Suppl．１):３７－４１． ２] WeissT,DorowP,FelixR ．EffectsofabetaadrenergicdrugandasecretoＧlyticagentonregionalmucociliaryclearanceinpatientswithCOLD．Chest[ １９８１;８０(Suppl．６):８８１－８８５． ３] OlivieriD,MarsicoSA,DelDonnoM ．Improvementofmucociliarytransport[ insmokersbymucolytics．EurJRespirDis１９８５;６６(Suppl．１３９):１４２－１４５ ４] DirksenH,HermansenF,GrothS,MolgaardF．Mucociliaryclearanceinearly[ simplechronicbronchitis．EurJRespirDis１９８７;７１(Suppl．１５３):１４５－１４９． ５] 刘阳,骆文龙．沐舒坦对鼻内窥镜术鼻黏液纤毛清除率的影响．重庆医学,[ ２００７,３６(１２):１１３６－１１３８ ６] 周宣岩,陶谦,张峰,等．鼓室注射曲安奈德和盐酸氨溴索治疗分泌性中耳炎的疗效分析[J]．听力学及言语疾病杂志,２００９,１７(４):３８０－３８１． [７] 赖建平．沐舒坦治疗精液不液化的临床观察．华西医学,２００８,２３(２):３４４[ －３４５ ８] WauerR R,SchmalischG．RandomizeddoubleblindtrialofAmbroxolfortreatmentofrespiratorydistresssyndrome．EurJpediatr,１９９２,１５１(５):３５７ ９] Laoag－FernandezJB,FernandezAM,MaruoT．AntenatalUseofAmbroxolforthePreventionofInfantRespiratoryDistressSyndrome[J]．JObstetrics[ GynaecologyResearch,２０００,２６(４):３０７－３１２ １０] SunB,RiderE,IkegamiM,etal．Antenatalambroxoleffectsonsurfactantpoolsizeandpostnatallungfunctioninpretermventilatedrabbits．BiolNeoＧ[ nate,１９９２,６２:５５－６２ １１] StettnerS ,Ledwozyw A．TheeffectofAmbroxolonbleomycin－inducedchangesinphospholipidcompositionofratlungsurfactant ．ActaPhysiol[ Hung,１９９５,８３:１８１－１８７ １２] SalmonaM ,DonniniM ,PerinL,etal．AnovelpharmacologicalapproachforparaquatpoisoninginratandA５４９celllineusingambroxol,alungsurfacＧ[ tantsynthesisinducer．FoodChemToxicol,１９９２;３０:７８９２７９４ １３] 张清,袁世荧,姚尚龙．大剂量盐酸氨溴索对急性呼吸窘迫综合征患者呼吸功能的影响．华中医学杂志,２００３,２７(４):１７４－１７６ [１４] GJQuinlan,NJLamb,TW Evans,etal．PlasmafattyacidchangesandinＧcreasedlipidperoxidationinpatientswithadultrespiratorydistresssyndrome．[ CriticalCareMedicine,１９９６,２４(２):２４１－２４６ １５] GillissenA ,NowakD．CharacterizationofN－acetylcysteineandambroxol[ inanti－oxidanttherapy．RespirMed,１９９８,９２:６０９－６２３ １６] TeramotoS,SuzukiM ,OhgaE,etal．Effectsofambroxolonspontaneousorstimulatedgenerationofreactiveoxygenspeciesbybronchoalveolarlavagecellsharvestedfrompatientswithorwithoutchronicobstructivepulmonary[ diseases．Pharmacology,１９９９,５９:１３５－１４１ １７] ParkNH,HanES,LeeCS,etal．TheinhibitoryeffectofambroxolonrespiraＧtoryburst,degranulationandcytosolicCa２＋ changeindegradedimmunoＧ[ globulinG２activatedneutrophils．PharmacolToxicol,１９９９,８４:８１－８７． １８]周海洋,常业恬,吕志平,等．沐舒坦对瓣膜置换患者血浆细胞因子和丙二醛、超氧化物歧化酶的影响．临床麻醉学杂志,２００４,２０(１２):７１０－７１２ [１９] 邝土光,张洪玉,张杰,等．氨溴索对慢性阻塞性肺疾病患者急性发作期氧化/抗氧化失衡的影响．中华内科杂志．２００１,４０(２):１２１－１２２ [２０] GillissenA ,BartlingA ,SchoenS,etal．Antioxidantfunctionofambroxolinmononuclearandpolymorphonuclearcellsinvitro．Lung,１９９７,１７５:２３５[ －２４２． ２１] KKim,YYJang,ESHan,etal．DepressantEffectofAmbroxolonStimulaＧtedFunctional Responsesand Cell Deathin Rat Alveolar Macrophages[ ExposedtoSilicainVitro．JPharmacolExpTher．２００２,３００(２):６２９－６３７ ２２] GibbsBF,SchmntzlerW,VollrathIB,etal．Ambroxolinhibitsthereleaseofhistamine,leukotrienesandcytokines,fromhumanleukocytesandmastcells．[InflammRes,１９９９,４８(２):８６－９３ ２３] PfeiferS,ZisselG,KienastK,etal．Reductionofcytokinereleaseofbloodandbronchoalveolarmononuclearcellsbyambroxol．EurJMedRes,[ １９９７,２:１２９－１３２． ２４] 冯旭,何巍,林善昌,等．左房室瓣置换术中应用氨溴索患者血栓素及前列腺环素变化的研究．中国基层医药．２００６,１３(４):５３７－５３８ [２５] TyrakowskiT,GreczkoI,SedlaczekA,etal．ElectrophysiologicalinvestigationoftheeffectsofambroxolonthetransepithelialNa＋iontransportpathwayin[ airways．PolJPharmacol,１９９８,５０:３１－３８． ２６] Tyrakowski T,Sedlaczek A,Greczko I,et al．Ambroxoleffect ontransepithelialelectricalpotentialdifferenceofisolatedtrachealwall．PolJ[ Pharmacol,１９９７,４９:５３－５８ ２７] NemcekovaE,NosalovaG,FranovaS．Ambroxolandprotectivereflexesof[ therespiratorytract．BratislLekListy,１９９８,９９:１１１－１１５ ２８] PairetM,EngelmannP,VonNicolaiH,etal．Ambroxolimprovesthebroncho－spasmolyticactivityofclenbuterolintheguinea－pig．JPharmPharmacol,[ １９９７,４９:１８４－１８６． ２９] 马利军,吴纪珍,牛红丽,等．氨溴索对头孢哌酮/舒巴坦肺转运作用的临床研究．中国新药杂志,２００３,１２(１):６１－６３ [３０] PaganinF,BouvetO,ChanezP．EvaluationoftheeffectsofambroxolontheofloxacinconcentrationsinbronchialtissuesinCOPDpatientswithinfectious[ exacerbation．BiopharmDrugDispos,１９９５,１６(５):３９３－４０１ ３１] FraschiniF．ScaglioneF．,etal．EffectsofamucolyticagentonthebioavailＧabilityofantibioticsinpatientswithchronicrespiratorydiseases．Currenttherapeuticresearch,１９８８,４３(４):７３４－７４２
论文作者:赵海鸣１ 刘洪１ 程德云２
论文发表刊物:《中国综合临床》2015年9月供稿
论文发表时间:2016/3/1
标签：盐酸论文; 作用论文; 细胞论文; 气道论文; 肺泡论文; 浓度论文; 抑制论文; 《中国综合临床》2015年9月供稿论文;