陈虹珠1 王颜清1 王任源1 罗泽民2（通讯作者）
1.广东医科大学 广东湛江 524000；2.广东省农垦中心医院 广东湛江 524000
【摘 要】结直肠癌是常见的肿瘤之一，肝脏是是最常见的转移部位，且肝转移也是结直肠癌最常见的死亡原因。结直肠癌肝转移患者通过化疗、分子靶向治疗、肝动脉化疗栓塞治疗、射频消融治疗等个体化综合治疗后，疾病进展可得到控制，并可改善生活质量，延长生存时间。该文主要阐述不可切除结直肠癌肝转移综合治疗的最新研究进展。
【关键词】结直肠癌；肝转移；治疗
Research progress of comprehensive therapy for unresectable colorectal cancer liver metastases
CHEN Hong-zhu1，WANG Yan-qing1，WANG Ren-yuan1，LUO Ze-min2（corresponding author）
（1 Guangdong Medical University，Guang dong Zhan jiang 524000；
2 Guangdong Nongken Center Hospital，Guangdong Zhan jiang 524000）
Abstract：Colorectal cancer is one of the common tumors . Liver is the most common metastasis organ of colorectal carcinoma and liver metastasis is the major cause of mortality for colorectal cancer．Through chemotherapy，molecular target therapy，transcatheter arterial chemoembolization，and radio frequency ablation and so on，we can control the disease progression and improve the life quality of patients and prolong their survival time．Research progress of comprehensive therapy for unresectable colorectal cancer liver metastases is reviewed in this paper．
Key words：Colorectal cancer；Liver metastasis；Treatment
结直肠癌（coloreal cancer，CRC），在世界范围内是第三大癌症，在男性中是第二高发的恶性肿瘤，女性是排在第三位[1]。结直肠癌肝转移（colorectal liver metastasis，CRLM）既是结直肠癌治疗的难点，是最常见的死亡原因。目前手术切除仍然被认为是最有效的治疗方法，但仅有10%~20%的患者可以实施手术治疗[2]。对于初始不可手术切除的结直肠癌肝转移的患者常用的综合治疗方式有：全身和介入化疗、射频消融、分子靶向治疗、肝动脉导管化疗栓塞等。研究表明，有一部分初始肝转移无法切除患者经过系统的综合治疗后可以转化为可切除；对于肝转移灶始终无法行根治性切除的病人，综合治疗后疾病进展也可得到控制，并可改善生活质量，延长生存时间。本文就无法切除结直肠癌肝转移患者综合性治疗最新进展作一综述。
1化疗
全身化疗是最常用的治疗方式，尤其是对于初始不可切除但潜在可切除的结直肠癌肝转移患者使用转化治疗尤为重要。目前NCCN指南推荐的新辅助化疗方案是以5-氟尿嘧啶为基础，联合奥沙利铂或者伊立替康，如FOLFOX（或CapeOX）、FOLFIRI方案等化疗方案[3]。III期临床期试验NCT00647530发现新辅助化疗可以使肿物缩小，肿瘤临床分期降低，手术风险较未行新辅助化疗者降低（P =0.04）[4]。Pozzo等认为以5-FU为基础联合伊立替康或者奥沙利铂的新辅助化疗方案可使部分原先不可切除转的结直肠癌肝转移患者变成为一期手术切除，部分患者经新辅助化疗后可行II期手术切除。有研究报告，这些经过新辅助化疗后得到根治术的结直肠癌肝转移患者，术后中位生存期可达42个月左右[5，6]。转化化疗一般进行2个月或4个周期后即应评效，对于化疗疗效好、病灶迅速缩小的患者，应尽快行手术切除，避免继续化疗导致病灶消失，无法确定手术切除的边界[7]。化疗联合靶向药物治疗可以进一步提高转化疗效。研究数据显示，RAS野生型病人化疗联合西妥昔单抗治疗，能明显提高肝转移的切除率，因此对于RAS野生型病人应首先考虑化疗联合西妥昔单抗。而RAS突变型病人应考虑化疗联合贝伐珠单抗[8]。对于肿瘤进展的患者，可以考虑各种方案之间互为二线，且仍可与分子靶向药物的联合。诱导化疗后病情缓解或稳定但不可切除的患者可考虑予毒性较低的5-FU/LV或卡培他滨单药维持化疗，或联合贝伐珠单抗或暂停化疗观察，以降低持续高强度联合化疗的毒性反应。全身化疗联合应用肝动脉灌注化疗（HAI）或肝动脉化疗栓塞（TACE），尤其是联合最新研究的HAI灌注含伊立替康或阿霉素的药物洗脱微球（Durg-elutingbeads，DEB），可以进一步提高疗效。
2分子靶向治疗
目前认为化疗联合应用靶向分子药物治疗是提高肝转移灶切除率的最有前景的治疗方法[8]。结直肠癌信号途径主要有受体酪氨酸激酶[如EGFR、VEGF受体、血小板源性生长因子受体（PDGFR）及成纤维细胞生长因子受体（FGFR）]和下游信号级联（RAS-RAF-MEK-ERK和PI3K-PTEN-AKT-mTOR）等[9]。2017年NCCN指南明确指出了左右半结肠预后及使用分子靶向药物方面也有所不同。左半结肠癌与抑癌基因（例如APC、P53、SMAD4）的失活和KRAS基因突变等有关；而右半结肠癌则BRAF基因突变、MLH1基因的甲基化失活和 MSI 阳性表达等有关。在GALGB 80405的研究中发现，左半结肠癌患者比右半结肠癌患者的预后要好，左半结肠（K）RAS野生型患者接受表皮生长因子受体抑制剂（EGFR抑制剂）治疗疗效较好[10]。BREAC研究同样发现，BRAF突变的右半结肠患者预后较差，且BRAF突变的患者接受EGFR抑制剂治疗效果欠佳[11]。多项研究表明，抗血管生成制剂如贝伐单抗在mCRC的疗效与原发肿瘤部位没有关系，因此贝伐单抗在左、右半肿瘤中的获益均是稳定的[12，13]。抗EGFR靶向治疗的疗效和肿瘤原发部位有关，在左半结肠癌患者中，EGFR抑制剂分别与单纯化疗或化疗联合贝伐单抗的治疗对比，抗EGFR均能带来显著获益，且联合化疗的疗效更佳；反之，在右半结肠癌中，与单纯化疗组相比，抗EGFR靶向治疗的获益甚少。因此，2017年的NCCN指南更新了RAS野生型mCRC一线靶向治疗的推荐，将抗EGFR靶向治疗（西妥昔单抗和帕尼单抗）在一线治疗中的使用仅限于原发肿瘤位于左半结肠癌患者[3]。对于（K）RAS野生型直肠癌患者接受表皮生长因子受体抑制剂（EGFR抑制剂）治疗疗效较好，而抗血管生成剂疗效与部位无关。CORRECT试验是一项Ⅲ期临床研究，结果显示小分子激酶抑制剂能显著改善患者总存活期，这表明了瑞戈非尼可作为结直肠癌肝转移的最后一线新型标准治疗的TKI分子靶向药物[14]。
3射频消融（Radiofrequency Ablation，RFA）
RAF是利用射频电流使癌组织局部高温，导致肿瘤细胞发生变性、坏死等；另外，还可通过消融灶周边区域的微血管栓塞、组织缺氧、库弗（K upffer）细胞激活等机制增强消融作用[15]。CLOCC III期临床研究，发现RFA ±肝切除的肝转移患者的疾病无进展期延长[16]。Aloia TA等在Arch Surg上发表的研究称，消融术的局部复发率高达37%，而切除术后的复发率仅为11%（切缘阳性）和 4%（切缘阴性）[17]。Odisio BC等在J Gastrointest Surg 发表的研究认为，RFA仅可用于≤2cm的转移灶、不能进行手术切除、或已经进行过肝切除术但术后复发并需要保留肝实质的患者[18]。刘景美等对100名不同肿瘤大小进行RFA后影像结果研究表明：直径<3cm的无肿瘤残留，>3cm可见有明显肿瘤残余，并随直径增大成正相关[19]。与手术切除相比，RFA存在微创、安全性高等优点，特别是对于直径<3cm，个数<5的CRLM患者甚至可以取代手术治疗[20]。考虑到RAF可能具有较高的复发率，建议RAF联合全身化疗、TACE等方式综合治疗会提高疗效。
4肝动脉化疗栓塞（Transcatheter Arterial Chemoembolization，TACE）
TACE，使用血管导管技术选择性插入肿瘤病灶供血动脉内，通过导管肿瘤病灶局部灌注抗癌药物，或药物微球，使局部高浓度抗癌药物的治疗作用和/或阻断肿瘤病灶的血液供应作用，使部分瘤体体积缩小，甚至可达到“可切除标准”，常用于结直肠癌肝转移患者的治疗[21，22]。近年常用DEB－TACE，最常用的药物释放粒子为伊立替康粒子。对于无法手术切除的结直肠癌肝转移患者，在TACE的基础上联合门静脉栓塞、全身化疗、靶向治疗、局部治疗（射频消融）等综合治疗方案较单纯TACE疗效更佳，不仅能够提高肿瘤的反应率，增加手术可切除率，同时可以适当延长不能切除结直肠癌肝转移患者的生存时间[23，24]。Martin等发现使用伊立替康粒子联合FOLFOX及贝伐珠单抗的方案的患者疗效由于单纯介入治疗者[25]。Kirikoshi 等对原发性肝癌患者进行对照研究发现，TACE联合射频消融较单独行TACE 治疗，患者的生存率有明显的提高，差异有统计学意义[26]。Yi等人的研究证实，TACE联合射频消融治疗方案较单纯射频消融方案相比，能够改善患者远期生存，主要是通过减少肿瘤供血血管血流而起作用[27]。
直肠癌肝转移发病机制及其复杂，是结直肠癌肝转移治疗的难点。目前手术治疗是目前治愈结直肠癌肝转移的最有效方法，但仅有极少部分患者可行手术治疗。而对于无法切除的结直肠癌肝转移患者应通过多学科综合治疗协作组（multidisciplinary team，MDT）对结直肠癌肝转移病人进行个体化评估、综合性治疗，以预防结直肠癌肝转移的发生、提高肝转移灶手术切除率和5年存活率。
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注：湛江市2014年度财政资金科技专项竞争性分配项目，编号：2014A01020
作者简介：陈虹珠，女，在读研究生，研究方向：中西医结合肿瘤。
通讯作者：罗泽民，男，大学本科，学士学位，主任医师，硕士研究生导师，研究方向：中西医结合肿瘤学。
论文作者:陈虹珠1,王颜清1,王任源1,罗泽民2（通讯作者）
论文发表刊物:《中国医学人文》(学术版)2018年1月第1期
论文发表时间:2018/5/15
标签：患者论文; 靶向论文; 肿瘤论文; 结直肠癌论文; 疗效论文; 射频论文; 手术论文; 《中国医学人文》(学术版)2018年1月第1期论文;