赵振岩
黑龙江省传染病医院内二科 150500
摘要：目的 分析结核性脑膜炎患者在抗结核治疗中出现肝损伤的相关因素以及应对的措施，以提高其治疗水平。方法 通过观察分析我院近几年结核性脑膜炎患者治疗期间肝损伤的临床资料，总结得出影响肝损伤的相关因素及应对措施。结果 TBM比其他类型的结核病更容易发生药物性肝损伤，特别是在抗结核时期。
肝脏疾病史是结核性脑膜炎发生药物性肝损伤的高危因素。这些结果表明，在结核性脑膜炎治疗期间应密切监测肝功能，加强肝的监护治疗，特别是在1-3个月期间，减少药物性肝损伤的发生。
关键词：结核性脑膜炎；药物性肝损伤；治疗；应对方法
结核性脑膜炎（TBM）是最为严重常见的中枢神经系统结核病，它的病死率，致残率较高。这种疾病在发病后5 d抗结核治疗，病死率为6.2%；第10天开始抗结核治疗，病死率为29.2%；15天开始抗结核治疗，病死率52.7%，抗结核治疗在第20天开始，则全部死亡。早期正确的诊断和治疗是减少该疾病导致残疾和死亡的关键。在结核性脑膜炎的早期治疗阶段，病情往往很紧急，危急，需要综合治疗。多因素叠加，肝损伤的概率上升。结核病人在抗结核治疗中容易出现肝功能异常从而导致治疗中断或失败。因此找出导致肝功能异常的因素和与之相对应的解决策略就十分重要。
1 结核性脑膜炎的治疗
结核性脑膜炎是最严重的肺外结核病，病情进展迅速，严重危及患者的健康，早期诊断和治疗对预后至关重要。结合核性脑膜炎的诊断标准，以及临床上疑似诊断的病人在排除禁忌症之后，应该给予规范的治疗。
除抗结核疾病治疗需要遵循早期、联合、中度和全程的化疗原则外，也需要颅压和肾上腺皮质激素以及必要的治疗支持。在病程中大多数会发生继发性癫痫、继发性感染、肝肾功能损伤、药物不良反应等疾病形势的变化，需要综合治疗。
异烟肼、利福平、乙胺丁醇和吡嗪酰胺是最初治疗结核和敏感结核分枝杆菌感染的一线治疗药物。然而，在治疗过程中，许多患者会出现肝损伤，主要表现为转氨酶的升高，少数患者还伴有黄疸，甚至肝坏死。据报道，四种药物中，最容易导致药源性肝损伤的是吡嗪酰胺。吡嗪酰胺肝毒性的机制还不清楚，但研究证实了吡嗪酰胺肝毒性的发生与体内药物浓度和特异体质有关，如果血液药物浓度在一个相对正常的范围内，可以减少药物性肝损伤的发生。结核性脑膜炎患者常见的通常继发于肺、泌尿道，导管感染，抗生素应用。对于结核性脑膜炎继发性癫痫者，抗癫痫治疗是必要的。有精神障碍和饮食失调的人应维持营养平衡，保证生命体征。
2 结核性脑膜炎肝损伤的相关因素
药物性肝损伤是抗结核治疗中最常见的不良反应。各国的发病率各不相同。日本NOMI等人发现有321例结核患者接受抗结核治疗后，有7例（2.1%）的出现混合性肝损伤，即同时包括由INH和PZA引起肝细胞损伤，利福平引起胆汁郁积性损伤。口服抗结核药物后发生复合肝损伤（血液总胆红素>5 mg/dL）的平均时间为28.5 d，有2例患者在两周内出现。其中6名患者在停用了抗结核药物后肝功能改善，1例停止使用抗结核药物后发生肝损害加剧而导致死亡。
与普通结核感染不同，严重结核性脑膜炎患者在早期肝损伤就可能发生，可能与中枢神经系统受伤、持续高热、营养不良等因素有关。结肝损伤更有可能发生在有核性脑膜炎合并肝结核患者的身上。一半的肺结核病人有肝功能损害，表现为血清胆红素升高，白蛋白减少，球蛋白升高，碱性磷酸酶和谷氨酰转肽酶增加。
除了疾病本身，引起结核性脑膜炎肝损伤最常见的因素就是药物。
期刊文章分类查询,尽在期刊图书馆其主要因素有以下几种：
2.1 药物因素
药物的化学性质、剂量、疗程和药物的相互作用可以影响药物性肝损伤的潜伏期、临床表型和临床表型、病程和结局。一种药物可以改变其他药物的吸收，
分布、代谢、排泄和药理作用。许多研究已经表明了，国内药物中引起肝损伤的药物主要是中成药，抗结核、抗感染和抗癫痫药物[1]。此外，药物相互作用是临床药物引起的肝损伤的风险不容忽视，如抗结核药物与甲氨蝶呤，抗痉挛，氟烷或APAP等药物同时使用时，药物引起的肝损伤的发生率会增加。抗结核药物，异烟肼，利福平，吡嗪酰胺，利福布汀、利福平、丙基硫化物、氨基水杨酸钠等发生率较高，氟喹诺酮类药物，氯法齐明，克拉霉素和阿莫西林/克拉维酸钾等药物性肝损伤的发生率较低，环丝氨酸和利奈唑胺等显见引起药物性肝损伤报道。
2.2 宿主因素
这些因素包括遗传因素和非遗传因素。非遗传风险因素包括：①年龄。高龄是很重要的敏感性因素。②性别。女性可能有更高的易感性。③妊娠。基本的疾病。研究表明，乙型肝炎病毒标志物阳性或曾经有肝病病史的结核病患者，其药物性肝损伤的发生率和严重程度均显著高于一般结核病患者。
2.3 环境因素
主要和环境污染使一些中药原料的重金属含量超标。近几年有很多人关注，但进展甚微。
3 应对措施
在临床实践中，很难区分结核性脑膜炎肝损害是由疾病本身，还是药物或药物引起的。大部分由抗结核药物引起的药物性肝损伤发生在抗结核治疗的3个月内。
临床表现形式与普通药物引起的药物性肝损伤无显著性差异。轻者甚至无临床症状，仅在常规检查中发现肝功能异常，重者可能会出现肝功能衰竭甚至死亡。
毫无疑问，抗结核药物首选一线药物，在针对性患者并发症、继发性感染等状况进行综合治疗时，应选择对肝损害可能是小的药物，避免过量使用药物，出现难以预料的肝损伤等不良反应。尽量避免继发性感染和并发症药物的发生，可以减少药物的使用，对于减少药物引起的肝损伤的情况也特别重要[2]。肝损伤后，应选择保护肝脏。肝功能恢复后，应结合临床观察，判断耐受性、适应性、敏感性。根据情况采取不同的方法处理。
对于结核感染的肝损伤患者，专家的可抗结核病治疗的建议是：只ALT升高的肝损害患者，当ALT下降到< 3 倍ULN时，可以添加链霉素或阿米卡星，异烟肼和乙胺丁醇，每周复查肝功能，待肝功能恢复正常后，根据其基本的肝脏状况决定是否加用吡嗪酰胺；对于ALT升高同时伴有胆红素提高或黄疸的患者，等到ALT水平降低至< 3 倍ULN及总胆红素< 2 倍 ULN时，可添加链霉素或阿米卡星、乙胺丁醇和氟喹诺酮类药物，如果肝功能为进一步恢复则添加异烟肼，当肝功能恢复正常时，看它结核病的严重程度和潜在的肝脏状况考虑是否使用利福平、吡嗪酰胺；对肝损伤合并过敏反应的患者，待机体过敏反应全部消退后在逐个使用抗结核药物[3]。
在结核性脑膜炎治疗过程中应密切监测肝功能，加强肝保护的治疗，减少药物性肝损伤。如果出现药物性肝损伤表现，要及时调整或停止抗结核药物，并积极给予有效的肝保护和对症治疗，在一定程度上促进肝功能恢复，为结核性脑膜炎的治疗奠定良好的基础。
参考文献：
[1]马坞.朱莉贞.潘毓萱．结核病[M]．北京：人民卫生出版社.2016（09）：261-262
[2］雷建平.吴雪琼.张文宏．抗结核药物所致肝损伤相关危险因素及临床处置对策［Ｊ］．中国防痨杂志.2016（11）：58-60
[3]李国芬.胡天喜.童湘豫，等．57例结核性脑膜炎的I型艋床及实验室检查分析[J]．中国现代医学杂志.2016（02）：309-310
论文作者:赵振岩
论文发表刊物:《中国误诊学杂志》2018年第9期
论文发表时间:2018/6/12
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