马晓云1 金高娃2
（1内蒙古医科大学鄂尔多斯临床医学院 内蒙古鄂尔多斯 017000）
（2鄂尔多斯市中心医院 内蒙古鄂尔多斯 017000）
【摘要】非小细胞肺癌脑转移的发病率逐年升高，抗血管生成药物重组人内皮抑素在非小细胞肺癌脑转移中有一定的疗效，下面就内皮抑素的作用机制及疗效进行相关的叙述。
【关键词】非小细胞肺癌；脑转移；内皮抑素
【中图分类号】R734.2 【文献标识码】A 【文章编号】1007-8231（2019）05-0128-02
近年来，随着肺癌发病率上升，诊疗技术不断发展，使患者生存期延长，肺癌脑转移的发生和诊断率也逐年升高[1]。20%～65%的肺癌者在病程中会发生脑转移，是脑转移性肿瘤中最常见的类型。脑转移中最常见的是脑实质转移，最主要的临床表现是由颅内高压导致的头痛、呕吐、视神经乳头水肿等[2]。同时瘤周水肿会进一步加重上述症状。近年来抗血管生成药物重组人血管内皮抑素（Endostatin，恩度）在控制脑转移瘤、减轻瘤周水肿方面取得了显著的疗效，关于抗血管生成治疗在非小细胞肺癌脑转移的研究日益增多。
1.脑转移及瘤周水肿形成的机制
目前认为在脑转移的形成、增殖中脑转移微环境起到了关键作用，脑转移微环境为脑转移瘤提供了一个组织缺氧和酸中毒、间质高压、大量生长因子和蛋白水解酶的产生及免疫炎症反应等适宜增殖的环境，在脑转移微环境中，血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）有促进肿瘤血管生长的重要作用[3]，是促进肿瘤血管生成最强的细胞因子[4]。在缺血、缺氧的情况下，可刺激 VEGF表达上调，刺激肿瘤血管内皮细胞，促进内皮细胞增殖、迁移，诱导血管形成，促进肿瘤持续生长，并提高血管通透性，促进肿瘤转移[5]。肿瘤细胞由于增殖迅速，已有的血管不能有效供氧，而使肿瘤细胞乏氧，继而促进VEGF高表达，引起肿瘤血管生成活跃，而新生的肿瘤血管缺乏正常成熟血管组织的特点，其扭曲变形或排列紊乱，或形成巨大毛细血管、窦状血管、异常的动静脉吻合等，导致无效循环增加，加剧了肿瘤的乏氧，乏氧又诱导VEGF的表达，进一步促进肿瘤血管的生成。
与伴随脑转移瘤而来的就是瘤周水肿，瘤周水肿的形成原因是细胞因子和机械因素综合作用的结果，前者包括VEGF及水通道蛋白的表达增加、细胞膜磷脂的降解等；后者包括肿瘤导致的血脑屏障的破坏和对静脉回流系统的压迫。VEGF在脑膜瘤周脑水肿的发病机制中起着重要作用。对101例合并脑水肿的脑膜瘤患研究发现，瘤周水肿指数与VEGF基因表达呈正相关，脑膜瘤毛细血管长度与瘤周水肿呈正相关。研究认为VEGF是瘤周水肿形成的关键，抗VEGF治疗可有效地治疗瘤周水肿。因此抗VEGF治疗在脑转移瘤及瘤周水肿中有着不容忽视的作用。
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2.内皮抑素的作用机制
内皮抑素（endostatin，ES）是我国自主研发的一种抗血管生成药，内源性抗血管生成物质，通过特异性地作用于内皮细胞，特别是微血管的内皮细胞，抑制其迁移，诱导其凋亡，是一种广谱血管生成抑制剂，不仅能够改善肿瘤的乏氧环境，还能通多抑制VEGF和VEGF-2通路从而减轻肿瘤周围的水肿。彭芳等[6]对Lewis肺癌小鼠皮下注射内皮抑素，可以观察到经内皮抑素处理后肿瘤血管密度逐渐下降，周细胞覆盖内皮细胞的比例逐漱增加，同时基底膜与内皮细胞连接更紧密，形态更均一，使肿瘤血管正常化改善肿瘤的乏氧，从而增加放疗敏感性。
3.内皮抑素对脑转移及瘤周水肿的控制
吴竞等[7]对45例非小细胞肺癌脑转移患者进行放疗同时应用多西他赛加顺铂方案化疗，在实验组联合恩度，表明恩度联合放化疗同单纯放化疗相比，可延长PFS和OS。而在廖洪映等[8]回顾性分析23例肺腺癌伴多发脑转移患者的临床资料，结果显示内皮抑素联合放疗能减小脑水肿指数，提高局部控制率，但远期生存时间无明显提高。蒋晓东等[9]在对80例患者进行内皮抑素联合放疗治疗非小细胞肺癌脑转移的研究中发现，内皮抑素联合放疗治疗非小细胞肺癌脑转移，在VEGR2蛋白高表达的人群中疗效显著，能改善脑水肿，提高近期疗效控制率。选取128例非小细胞肺癌脑转移瘤患者进行随机对照研究，对照组采用放疗同步治疗，观察组采用内皮抑素联合放疗治疗，结果观察组患者临床有效率为93.7%，显著高于对照组患者的78.1%，差异具有统计学意义（P＜0.05）。在对40例非小细胞肺癌脑转移的患者应用影响引导放疗（image guided radition therpy，IGRT）联合恩度与否的近期疗效及毒副反应的研究中发现，恩度+IGTR组和IGTR组NSCLC脑转移总有效率（CR+PR）分别为77.3%和61.1%（P＜0.05），临床受益率（CR+PR+SD）分别为90.9%和72.2%（P＜0.05）。所有患者毒性反应主要为白细胞减少、恶心、呕吐和乏力，两组间比较差异无统计学意义（P＞0.05）。恩度+IGRT组和IGRT组患者中位PFS分别为11.6个月和11.3个月，1年生存率分别为 54.5%和 55.6%，差异均无统计学意义（P＞0.05）。综上，恩度在联合放、化疗时可减轻瘤周水肿，延长患者的生存时间。
综上述可见，恩度在非小细胞肺癌脑转移的治疗中有一定的疗效，对脑转移瘤及瘤周水肿的控制均有一定的疗效，可以有效改善患者的生活质量。目前抗血管生成药物日益增多，在脑转移及瘤周水肿中被广泛应用，但尚需进一步的临床探索。
【参考文献】
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[9]蒋晓东，丁曼华，乔云，等.内皮抑素联合放疗治疗肺癌脑转移及其获益人群筛选的临床研究[J].中华行为医学与脑科学杂志,2014(2):122-125.
论文作者:马晓云1,金高娃2
论文发表刊物:《心理医生》2019年第5期
论文发表时间:2019/3/27
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